ケタミンの迅速な抗うつ薬作用の根底にあるシナプスメカニズム

最近の臨床研究では、イオントロピックグルタミン酸作動性N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗薬であるケタミンの単一の精神模倣用量が、大うつ病障害患者に2週間まで続く患者に急速な抗うつ薬反応をもたらすことが実証されています。ケタミンのこの予期せぬ有効性についての熱意にもかかわらず、日常的な臨床環境における急速に作用する抗うつ薬としての広範な使用は、その乱用の可能性と考えられた精神模倣効果によって削減されます。しかし、うつ病の患者にケタミンが迅速かつ長期にわたる抗うつ薬反応を生成する能力は、これらの臨床的に関連する行動効果を媒介するメカニズムの調査のためのユニークな機会を提供します。機構的な観点からは、NMDA受容体の活性化が細胞および行動の反応をどのように引き起こすかを想像するのは簡単です。ただし、ニューロンコミュニケーションの重要な経路の1つの一時的な遮断が、持続的な有益な効果をどのように生成するかを想像することは、比較的困難です。著者は、NMDAを介したグルタミン酸作動性神経伝達の抑制後に活性化されたケタミンの作用メカニズムを恒常性シナプス可塑性プロセスにリンクする最近の研究について議論します。彼らは最近の研究に焦点を当てており、RESTでのNMDA受容体のケタミン媒介遮断が真核生物伸長因子2（EEF2）キナーゼを非アクティブ化し、EEF2リン酸化と迅速な樹状タンパク質翻訳の低下の減少をもたらし、BDNFを含む迅速な樹状タンパク質翻訳のデスプレッションを引き起こします（脳由来の神経因子因子））これは、薬物の長期的な影響を媒介するシナプス可塑性メカニズムに貢献します。著者らはまた、自発的な神経伝達物質放出を選択的に標的とする可能性のある分子戦略を調査して、他の神経精神障害に対して有効性を備えた高速作用型の抗うつ薬およびおそらく精神活性化合物の開発のための新規シナプス前の手段を明らかにするのに役立ちます。

Recent clinical studies have demonstrated that a single subpsychotomimetic dose of ketamine, an ionotropic glutamatergic N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist, produces a rapid antidepressant response in patients with major depressive disorder, with effects lasting up to 2 weeks. Despite enthusiasm about this unexpected efficacy of ketamine, its widespread use as a fast-acting antidepressant in routine clinical settings is curtailed by its abuse potential as well as possible psychotomimetic effects. However, the ability of ketamine to produce a rapid and long-lasting antidepressant response in patients with depression provides a unique opportunity for investigation of mechanisms that mediate these clinically relevant behavioral effects. From a mechanistic perspective, it is easy to imagine how activation of NMDA receptors may trigger cellular and behavioral responses; it is relatively more difficult, however, to envision how transient blockade of one of the key pathways for neuronal communication produces a persistent beneficial effect. The authors discuss recent work linking ketamine's mechanism of action to homeostatic synaptic plasticity processes activated after suppression of NMDA-mediated glutamatergic neurotransmission. They focus on their recent work demonstrating that ketamine-mediated blockade of NMDA receptors at rest deactivates eukaryotic elongation factor 2 (eEF2) kinase, resulting in reduced eEF2 phosphorylation and desuppression of rapid dendritic protein translation, including BDNF (brain-derived neurotrophic factor), which then contributes to synaptic plasticity mechanisms that mediate longterm effects of the drug. The authors also explore possible molecular strategies to target spontaneous neurotransmitter release selectively to help uncover novel presynaptic avenues for the development of fast-acting antidepressants and possibly psychoactive compounds with effectiveness against other neuropsychiatric disorders.