心臓リスク評価におけるHERGチャネルの役割の歴史

ヒト・エーテル・ア・ゴーゴー関連の遺伝子（HERG、KV11.1）K（+）チャネルは、心臓の再分極において重要な役割を果たします。そのクローニングと発現に続いて、このチャネルの阻害は、QT延長に関連する尖塔を生成する多くの非抗不整脈薬の分子メカニズムであることが確立されました。したがって、in vitroの薬物Herg相互作用の研究は、現代の安全性薬理学の重要な部分になりました。この研究を支援するために、手動および自動パッチクランプ電気生理学、シリコモデリング、およびHERGの人身売買アッセイが開発されました。in vitro HERG IC50、薬物曝露、徹底的なQT臨床試験におけるQT延長とTDPのリスクとの相関は、TDPによる薬物離脱の大幅な減少を減らしました。ただし、特にタイプ1エラーとの重要な関連性は残っており、医薬品開発に悪影響を与える可能性があります。HERGデータを他の非臨床的および臨床的マーカーと組み合わせると、心臓リスク評価の特異性と感度が向上します。HERGは、将来、薬物開発と安全性の薬理学において重要な役割を果たし続けます。

The human ether-a-go-go-related gene (hERG, Kv11.1) K(+) channel plays an important role in cardiac repolarization. Following its cloning and expression it was established that inhibition of this channel was the molecular mechanism for many non-antiarrhythmic drugs that produce torsades de pointes associated with QT prolongation. Therefore the study of in vitro drug-hERG interactions has become an important part of modern safety pharmacology. Manual and automated patch clamp electrophysiology, in silico modeling, and hERG trafficking assays have been developed to aid in this study. The correlation between in vitro hERG IC50, drug exposure, QT prolongation in the thorough QT clinical trial and risk of TdP has greatly reduced drug withdrawals due to TdP. However a significant association with Type 1 errors in particular remains and may have a negative impact on drug development. Combining hERG data with other non-clinical and clinical markers of proarrhythmia will increase the specificity and sensitivity of cardiac risk assessment. hERG will continue to play an important role in drug development and safety pharmacology in the future.