強力で非共有プロテアソーム阻害剤としてのオキサジアゾール - イソプロピルアミド

50000 Chembridge化合物ライブラリーのスクリーニングにより、オキサジアゾール - イソプロピルアミド1（PI-1833）が同定され、これにより、キモトリプシン様（CT-L）活性（IC50 =0.60μm）を阻害し、他の2つの主要プロテアソームタンパク質化活性にほとんど影響を与えませんでした。、トリプシン様（T-L）およびグルタミルペプチド脂肪分解様（PGPH-L）。LC-MS/MSおよび透析は、1が非共有で急速に可逆的なCT-L阻害剤であることを示しています。フォーカスライブラリの合成は、CT-L活性（IC50 = 27 nm）を備えた11AD（PI-1840）を提供しました。詳細なSAR研究は、アミド部分と2つのフェニル環が修飾に敏感であることを示しています。AリングおよびM-ピリジル基のパラ位置（オルトまたはメタではない）のプロピルやブチルなどの疎水性残基は、活性を大幅に改善します。化合物11AD（IC50 =0.37μM）は、無傷のMDA-MB-468ヒト乳癌細胞のCT-L活性を阻害し、生存を阻害する際に1（IC50 =3.5μM）よりも強力です。11ADの活動は、非共有プロテアソーム阻害剤としてのこのクラスのさらなる前臨床調査を保証します。

Screening of the 50000 ChemBridge compound library led to the identification of the oxadiazole-isopropylamide 1 (PI-1833) which inhibited chymotrypsin-like (CT-L) activity (IC50 = 0.60 μM) with little effects on the other two major proteasome proteolytic activities, trypsin-like (T-L) and postglutamyl-peptide-hydrolysis-like (PGPH-L). LC-MS/MS and dialysis show that 1 is a noncovalent and rapidly reversible CT-L inhibitor. Focused library synthesis provided 11ad (PI-1840) with CT-L activity (IC50 = 27 nM). Detailed SAR studies indicate that the amide moiety and the two phenyl rings are sensitive toward modifications. Hydrophobic residues, such as propyl or butyl in the para position (not ortho or meta) of the A-ring and a m-pyridyl group as B-ring, significantly improve activity. Compound 11ad (IC50 = 0.37 μM) is more potent than 1 (IC50 = 3.5 μM) at inhibiting CT-L activity in intact MDA-MB-468 human breast cancer cells and inhibiting their survival. The activity of 11ad warrants further preclinical investigation of this class as noncovalent proteasome inhibitors.