コルネリアデランゲ症候群のスペクトルにおける臨床症状のある患者のゲノム不均衡

背景：Cornelia de Lange症候群（CDLS）は、顔面の異系、成長および精神運動の発達遅延および骨格欠陥を特徴とするまれな常染色体優性障害です。これまで、NIPBL（コヒーシン調節因子）およびSMC1A（コヒーシン構造サブユニット）遺伝子の原因突然変異は、それぞれ症例の50％と6％を占めています。 方法：CDLS臨床診断または分子スクリーニングでNIPBLとSMC1Aの変異に対して陰性であるCDLSと重複する特徴を持つ50人の患者を募集しました。臨床診断を考慮した染色体再配列は、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション（ACGH）を使用してスクリーニングされました。 結果：4人の患者が、臨床表現型に病原性の役割を持つ候補と見なされる不均衡を運ぶことが示されました。患者2には、染色体1p36.23-36.22で4.8 MBの欠失がありました。患者3は、染色体17q24.2-25.3の14 MB重複、染色体7p22.3で769 kbの欠失を伴う、不均衡な転座T（7; 17）を運びました。患者4には、染色体19p13.3の880 kbの重複があり、軽度の表現型を持っていた母親もモザイクであることが示されていました。 結論：4つの異なる不均衡を構成する再配置のサイズと遺伝子含有量の変動性にもかかわらず、それらはすべて、細胞周期の進行またはゲノムの安定性に関与する因子をコードする遺伝子を含む領域にマッピングされます。既知のCDLS遺伝子によっても示されるこれらの機能的類似性は、この研究に含まれる患者とCDLSの間の表現型の重複を説明する可能性があります。我々の発見は、CDLSの臨床診断の複雑さを示し、この研究に含まれる患者の8％がNIPBLとSMC1Aに変異を持っていなかった複数のゲノム領域に影響を与える不均衡によって引き起こされるフェノコピーの存在を確認します。我々の結果は、原因不明の臨床表現型を備えたCDLSスペクトル症例にACGHによる分析を推奨し、CDLSスペクトルの臨床評価を伴う症例の診断のためのフローチャートに含まれるべきであることを示唆しています。

BACKGROUND: Cornelia de Lange syndrome (CdLS) is a rare autosomal-dominant disorder characterised by facial dysmorphism, growth and psychomotor developmental delay and skeletal defects. To date, causative mutations in the NIPBL (cohesin regulator) and SMC1A (cohesin structural subunit) genes account for > 50% and 6% of cases, respectively. METHODS: We recruited 50 patients with a CdLS clinical diagnosis or with features that overlap with CdLS, who were negative for mutations at NIPBL and SMC1A at molecular screening. Chromosomal rearrangements accounting for the clinical diagnosis were screened for using array Comparative Genomic Hybridisation (aCGH). RESULTS: Four patients were shown to carry imbalances considered to be candidates for having pathogenic roles in their clinical phenotypes: patient 1 had a 4.2 Mb de novo deletion at chromosome 20q11.2-q12; patient 2 had a 4.8 Mb deletion at chromosome 1p36.23-36.22; patient 3 carried an unbalanced translocation, t(7;17), with a 14 Mb duplication of chromosome 17q24.2-25.3 and a 769 Kb deletion at chromosome 7p22.3; patient 4 had an 880 Kb duplication of chromosome 19p13.3, for which his mother, who had a mild phenotype, was also shown to be a mosaic. CONCLUSIONS: Notwithstanding the variability in size and gene content of the rearrangements comprising the four different imbalances, they all map to regions containing genes encoding factors involved in cell cycle progression or genome stability. These functional similarities, also exhibited by the known CdLS genes, may explain the phenotypic overlap between the patients included in this study and CdLS. Our findings point to the complexity of the clinical diagnosis of CdLS and confirm the existence of phenocopies, caused by imbalances affecting multiple genomic regions, comprising 8% of patients included in this study, who did not have mutations at NIPBL and SMC1A. Our results suggests that analysis by aCGH should be recommended for CdLS spectrum cases with an unexplained clinical phenotype and included in the flow chart for diagnosis of cases with a clinical evaluation in the CdLS spectrum.