複数の効果的な薬物ターゲット、表現型スクリーニング、トランスポーターの知識を使用して、システム生物学時代に新しい医薬品を見つける：創薬がうまくいかなかった場所とそれを修正する方法

人間のゲノムのシーケンスにもかかわらず、製薬産業における革新的で成功した創薬発見の速度は減少し続けています。規制事項はさておき、これに対して主に責任を負うことが提案されている基本的かつ相互に関連した知的問題は次のとおりです。（a）スクリーニングと創薬の「ターゲットファースト」方法への移行。（b）成功した​​薬物は、個々のパラメーターの変更に堅牢な生化学ネットワークに対する自然進化の選択にもかかわらず、単一の個別のターゲットのみとのみ相互作用するべきであるという信念。（c）薬物図書館の生物物理学的および化学的特性を制約するための5の規則に対する過度の依存。（d）5の規則に従わない天然物の一般的な放棄。（e）親油性に従って、薬物が膜の二重層部分を横切る細胞に受動的に（そしておそらく外出する）細胞に受動的に拡散するという誤った信念。（f）異なる組織と個々の患者間での薬物分布を決定する際に、タンパク質の輸送体の圧倒的に重要な役割とその発現プロファイルの圧倒的に重要な役割を認識できない広範な失敗。（g）エンジニアリングの原則を使用して生物学をモデル化しなかった一般的な失敗は、「濡れた」実験と並行してモデル化しました。シリコで実験を実施して、あらゆる戦略の成功の可能性を評価できます。これらの事実/アイデアは、かなり広範な文献レビューで説明されています。その結果、ラウンドの丸めの発見に成功するには、次のことが必要です。（a）人間の生化学ネットワークのまともなシステム生物学モデル。（b）これらの（実験を繰り返し）使用するために、薬物が複数のターゲットと相互作用する方法をモデル化して、表現型に実質的な影響を与える。（c）それ自体が望ましい目標としてのポリファーマ療法および/または薬物のカクテルの採用。（d）薬物トランスポーターがシステム生物学モデルに組み込まれ、薬物吸収、分布、代謝、排泄を組み込んだ完全およびマルチスケールシステム生物学モデルへの途中。（e）「関数獲得」または表現型スクリーニングへの復帰。（f） 'ムースのすべてのレベルでシステム変数のプロパティを測定することにより、アクションモードを推測するための新しい方法。このような戦略は、生物学的プロセスと医薬品の効果を予測することを望んでいる状態を達成する機会を提供します。したがって、これにより、離職率が低くなり、効果的な薬物の発見率が大幅に上昇するはずです。

Despite the sequencing of the human genome, the rate of innovative and successful drug discovery in the pharmaceutical industry has continued to decrease. Leaving aside regulatory matters, the fundamental and interlinked intellectual issues proposed to be largely responsible for this are: (a) the move from 'function-first' to 'target-first' methods of screening and drug discovery; (b) the belief that successful drugs should and do interact solely with single, individual targets, despite natural evolution's selection for biochemical networks that are robust to individual parameter changes; (c) an over-reliance on the rule-of-5 to constrain biophysical and chemical properties of drug libraries; (d) the general abandoning of natural products that do not obey the rule-of-5; (e) an incorrect belief that drugs diffuse passively into (and presumably out of) cells across the bilayers portions of membranes, according to their lipophilicity; (f) a widespread failure to recognize the overwhelmingly important role of proteinaceous transporters, as well as their expression profiles, in determining drug distribution in and between different tissues and individual patients; and (g) the general failure to use engineering principles to model biology in parallel with performing 'wet' experiments, such that 'what if?' experiments can be performed in silico to assess the likely success of any strategy. These facts/ideas are illustrated with a reasonably extensive literature review. Success in turning round drug discovery consequently requires: (a) decent systems biology models of human biochemical networks; (b) the use of these (iteratively with experiments) to model how drugs need to interact with multiple targets to have substantive effects on the phenotype; (c) the adoption of polypharmacology and/or cocktails of drugs as a desirable goal in itself; (d) the incorporation of drug transporters into systems biology models, en route to full and multiscale systems biology models that incorporate drug absorption, distribution, metabolism and excretion; (e) a return to 'function-first' or phenotypic screening; and (f) novel methods for inferring modes of action by measuring the properties on system variables at all levels of the 'omes. Such a strategy offers the opportunity of achieving a state where we can hope to predict biological processes and the effect of pharmaceutical agents upon them. Consequently, this should both lower attrition rates and raise the rates of discovery of effective drugs substantially.