SIRT6は、長鎖脂肪アシルリジンの加水分解を通じてTNF-α分泌を調節します

酵素またはサーチュインのSIR2ファミリーは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）依存性デアセチラーゼとして知られており、転写、ゲノム安定性、代謝、寿命の調節に関与しています。しかし、7つの哺乳類のサーチュインのうち4つは、in vitroで非常に弱いデアセチラーゼ活性を持っています。ここでは、ヒトSIRT6がリジン残基からミリストイルなどの長鎖脂肪アシル基を効率的に除去することを示します。SIRT6の結晶構造は、長鎖脂肪アシル基に対応できる大きな疎水性ポケットを明らかにします。さらに、SIRT6は、TNF-αのK19およびK20の脂肪アシル修飾を除去することにより、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）の分泌を促進することを実証します。タンパク質リジン脂肪アシル化は哺乳類細胞で発生することが知られていますが、この修飾の機能と調節メカニズムは不明でした。私たちのデータは、タンパク質リジン脂肪アシル化がタンパク質分泌を調節する新しいメカニズムであることを示しています。タンパク質リジン脂肪アシル化を制御する酵素としてのSIRT6の発見は、これまで研究されていなかったタンパク質翻訳後修飾の生理学的機能を調査する新しい機会を提供します。

The Sir2 family of enzymes or sirtuins are known as nicotinamide adenine dinucleotide (NAD)-dependent deacetylases and have been implicated in the regulation of transcription, genome stability, metabolism and lifespan. However, four of the seven mammalian sirtuins have very weak deacetylase activity in vitro. Here we show that human SIRT6 efficiently removes long-chain fatty acyl groups, such as myristoyl, from lysine residues. The crystal structure of SIRT6 reveals a large hydrophobic pocket that can accommodate long-chain fatty acyl groups. We demonstrate further that SIRT6 promotes the secretion of tumour necrosis factor-α (TNF-α) by removing the fatty acyl modification on K19 and K20 of TNF-α. Protein lysine fatty acylation has been known to occur in mammalian cells, but the function and regulatory mechanisms of this modification were unknown. Our data indicate that protein lysine fatty acylation is a novel mechanism that regulates protein secretion. The discovery of SIRT6 as an enzyme that controls protein lysine fatty acylation provides new opportunities to investigate the physiological function of a protein post-translational modification that has been little studied until now.