アンジオテンシンI変換酵素（ACE）遺伝子、C3691+1G> A（IVS25+1G> A）の新しいスプライス部位変異は、膜貫通アンカーの削除を介して循環ACEの劇的な増加を引き起こします。

背景：アンジオテンシン変換酵素（ACE）（EC 4.15.1）は、多くの生物学的に活性なペプチドを代謝し、血圧調節と血管リモデリングに重要な役割を果たします。ACEレベルの上昇は、異なる心血管疾患および呼吸器疾患に関連しています。 方法と結果：血液エースレベルが8〜16倍増加した2つのベルギーの家族が偶然特定されました。イントロン25 -IVS25+1g> A（c.3691+1g> a）の新規ヘテロ接合スプライス部位変異 - 両方の血漿エースとの共分分は、両方の血統で特定されました。メッセンジャーRNA分析により、突然変異がイントロン25の保持と早期終了コドン生成につながったことが明らかになりました。突然変異を抱えている被験者は、ほとんどが正常血圧であり、左心室肥大または心血管疾患はありませんでした。変異した症例と野生型コントロールのレニン - アンジオテンシン - アルドステロン系成分のレベルは、ベースラインと50 mgのカプトプリルの両方で類似していた。影響を受けていないメンバーと比較して、罹患メンバーの末梢血単球に由来する樹状細胞のフローサイトメトリーアッセイを使用したACE表面発現の定量化と脱落は、それぞれ50％の減少と3倍の増加を示しました。循環ACEレベルの劇的な増加とともに、これらの発見は、膜貫通アンカーの削除を支持して主張し、細胞からのACEの直接的な分泌につながります。 結論：レニン - アンジオテンシン系の活性化、標的臓器損傷、または心血管合併症の証拠なしに、循環ACEの主要な家族性上昇に関連するACE遺伝子の新規突然変異について説明します。これらのデータは、循環エースではなく膜結合エースがアンジオテンシンIIの生成とその心血管の結果の原因であるという仮説と一致しています。

BACKGROUND: Angiotensin-converting enzyme (ACE) (EC 4.15.1) metabolizes many biologically active peptides and plays a key role in blood pressure regulation and vascular remodeling. Elevated ACE levels are associated with different cardiovascular and respiratory diseases. METHODS AND RESULTS: Two Belgian families with a 8-16-fold increase in blood ACE level were incidentally identified. A novel heterozygous splice site mutation of intron 25 - IVS25+1G>A (c.3691+1G>A) - cosegregating with elevated plasma ACE was identified in both pedigrees. Messenger RNA analysis revealed that the mutation led to the retention of intron 25 and Premature Termination Codon generation. Subjects harboring the mutation were mostly normotensive, had no left ventricular hypertrophy or cardiovascular disease. The levels of renin-angiotensin-aldosterone system components in the mutated cases and wild-type controls were similar, both at baseline and after 50 mg captopril. Compared with non-affected members, quantification of ACE surface expression and shedding using flow cytometry assay of dendritic cells derived from peripheral blood monocytes of affected members, demonstrated a 50% decrease and 3-fold increase, respectively. Together with a dramatic increase in circulating ACE levels, these findings argue in favor of deletion of transmembrane anchor, leading to direct secretion of ACE out of cells. CONCLUSIONS: We describe a novel mutation of the ACE gene associated with a major familial elevation of circulating ACE, without evidence of activation of the renin-angiotensin system, target organ damage or cardiovascular complications. These data are consistent with the hypothesis that membrane-bound ACE, rather than circulating ACE, is responsible for Angiotensin II generation and its cardiovascular consequences.