神経変性の基本メカニズムの発見とターゲティング：アセチルコリンエステラーゼのC末端からのペプチドの役割：AChEの非加水分解効果：C末端に由来するペプチドの作用と神経変性との関連性

アセチルコリンエステラーゼ（AChE）は、神経および非神経組織の両方における多様な状況での栄養活性を含む非加水性機能を備えたシグナル伝達分子として広く確立されています。私たちは、その酵素作用とは無関係に栄養剤として動作するACheは、実際にニューロンへのカルシウムの侵入を引き起こすという観察に焦点を当てています。ACheには、量、可用性の期間、および最も重要な年齢に応じて、栄養毒性軸に沿って範囲する二重の非古典的な作用がある可能性があります。したがって、神経変性疾患は、「非コリン作動性」の痛みを伴う発達メカニズムの異常な活性化、おそらく極めて重要な分子と見なすことができます。T-ChachのC末端から切断できる2つのペプチド、1つ（T14）、他のペプチド（T30）内（T30）内で、不活性な残留物の同等のベータアミロイド領域と強い配列相同性を持っていることを特定しました。T30シーケンス内（ 'T15'）はコントロールとして機能し、効果がありません。その後、T14とT30ペプチドの両方の栄養毒性作用を、アルファ-7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7-NACHR）のアロステリック部位を介してカルシウム流入の調節に帰することができました。ここで説明したシナリオが実際に神経変性の主要なメカニズムである場合、α7-NACHRでの「非コリン作動性」ACheペプチドT14およびT30の作用の傍受は、細胞損失を停止および安定化するための有望な新規療法になります。アルツハイマー病は、血液中の理想的なペプチドの検出が敏感な代理マーカーを提供する可能性があります。マーカーが日常的な血液検査で前症候性で検出されるほど敏感である場合、その時点でさらなる細胞損失を停止するための薬が開始される可能性があり、症状は決して現れません。したがって、マーカーを識別し、そのさらなる作用を傍受するこの二重のアプローチは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患の効果的な治療法になる可能性があります。

Acetylcholinesterase (AChE) is now well-established widely as a signalling molecule with non-hydrolytic functions including trophic activity in a diverse variety of situations in both neural and non-neural tissues. We have focussed on the observation that AChE, operating as a trophic agent independent of its enzymatic action, does indeed trigger calcium entry into neurons. It is possible that AChE has a dual non-classical action that ranges along a trophic-toxic axis, depending on amount, duration of availability and, most significantly, age. The neurodegenerative diseases could therefore be viewed as aberrant activation of developmental mechanisms with 'non-cholinergic' AChE as a, perhaps the, pivotal molecule. We have identified two peptides that could be cleaved from the C-terminus of T-AChE, one (T14), within the other (T30), and which have a strong sequence homology to the comparable region of beta-amyloid whilst the inert residue within the T30 sequence ('T15') acts as a control, and is without effect. We have subsequently been able to ascribe the trophic-toxic actions of the both T14 and T30 peptides to the modulation of calcium influx via an allosteric site on the alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor (α7-nAChR). If the scenario described here is indeed the primary mechanism of neurodegeneration, then interception of the actions of the 'non-cholinergic' AChE-peptides T14 and T30 at the α7-nAChR, would be a promising novel therapy for arresting and stabilising cell loss in Alzheimer's disease, whereas detection of the peptides ideally in the blood, could provide a sensitive surrogate marker. If the marker was sensitive enough to be detected pre-symptomatically in a routine blood test, then the medication for arresting further cell loss could be initiated at that time, and the symptoms would never appear. This dual approach of identifying the marker and then intercepting its further action, could thus amount to an effective treatment for Alzheimer's and other neurodegenerative diseases.