アルデヒドオキシダーゼと新しい創薬におけるその重要性：現在および将来の課題

はじめに：アルデヒドオキシダーゼ（AOX）は、芳香族アルデヒドを対応するカルボン酸に酸化し、ヘテロサイクルをヒドロキシル化誘導体に酸化するモリブドフラボ酵素です。AOXには幅広い基質特異性があり、人間と多くの実験動物の肝臓に存在します。これらの酵素は、毒性学的関心のある薬物および生体異物の第I相代謝に重要な役割を果たします。 対象地域：新薬候補のAOX依存性代謝に関する前臨床研究には問題があります。さらに、新しい有機分子がAOX基質であるかどうかを予測するために、シリコの信頼性の高いin silico方法論が一般的に不足しています。in vitroシステム、高または中スループットスクリーニングテストの設計のために、AOX基質を識別するために多くの制限があります。一方、動物モデルにおけるAOX依存性代謝に関するin vivo研究は、人間と人気のある実験動物における肝臓AOXの補体の補体が異なるため困難です。著者は、これらすべての問題を克服する可能性のある方法について議論します。 専門家の意見：薬物代謝酵素としてのAOXの重要性は増加しています。シトクロムP450（CYP450）依存性代謝を避けるために設計された有機合成の現在の戦略は、これらの酵素によって効率的に酸化された新しい化学構造を豊かにする傾向があります。新薬候補者のAOX依存性代謝のスクリーニング、予測、検証の信頼できる方法が必要です。

INTRODUCTION: Aldehyde oxidases (AOXs) are molybdo-flavoenzymes that oxidize aromatic aldehydes into the corresponding carboxylic acids and heterocycles into hydroxylated derivatives. AOXs have broad substrate specificity and are present in the liver of humans and many experimental animals. These enzymes play an important role in Phase I metabolism of drugs and xenobiotics of toxicological interest. AREAS COVERED: Preclinical studies on the AOX-dependent metabolism of new drug candidates are problematic. Furthermore, there is a general lack of reliable in silico methodologies to predict whether a new organic molecule is an AOX substrate. In vitro systems, for the design of high- or medium-throughput screening tests, to identify AOX substrates have many limitations. In vivo studies on AOX-dependent metabolism in animal models, on the other hand, are difficult because the complement of liver AOXs in humans and popular experimental animals is different. The authors discuss the possible ways to overcome all these problems. EXPERT OPINION: The significance of AOXs as drug-metabolizing enzymes is increasing, as the current strategies of organic synthesis designed to avoid cytochrome P450 (CYP450)-dependent metabolism tend to enrich for new chemical structures efficiently oxidized by these enzymes. There is need for reliable methods to screen for, predict, and validate AOX-dependent metabolism of new drug candidates.