ヒトアテローム硬化性プラークにおけるMNSOD発現：免疫組織化学的および超微細構造研究

背景：過去数十年にわたって、アテローム性動脈硬化症における酸化ストレスの役割は十分に確立されており、心血管系内のフリーラジカルの作用メカニズムを理解するためにかなりの努力が払われてきました。逆に、疾患状態の下での動脈壁の抗酸化状態の特性評価には、比較的注意が払われていません。抗酸化酵素の中で、マンガン依存性およびミトコンドリア特異的ソド（MNSOD）のミトコンドリア特異的アイソフォームは、スーパーオキシドラジカル攻撃に対する第一の防御線を表しています。これまで、アテローム性動脈硬化症におけるMNSODの病理学的意義は、矛盾するデータが公開されていることでまだ不明です。 方法：本研究では、生化学的アッセイと組み合わせて光および電子顕微鏡レベルで免疫組織化学技術を使用して、健康およびアテローム性動脈硬化性のヒト大動脈におけるMNSODの活性と発現プロファイルを局在化および特徴付けました。 結果：MNSODは、脂質に富む領域のフォーム細胞に特異的に局在するが、他の（非泡状）細胞型には特異的ではなく、アテローム性動脈硬化性プラークで高度に発現されることがわかっています。MNSOD発現細胞では、クロマチン凝縮や膜ブレビングなどのアポトーシスの超微細構造的証拠は観察されていません。タンパク質レベルでのMNSODのアップレギュレーションは、その触媒活性の並行して大幅な増加と関連しています。 結論：我々のデータは、MNSODがプラークの前酸化的および炎症性環境によって負に制御されていないことを示しており、疾患状態下でのMNSODタンパク質発現の局所的および細胞選択性を証明しています。MNSOD誘導は、酸化低密度リポタンパク質の細胞毒性効果に対する保護反応を表す可能性があることを示唆しています。

BACKGROUND: Over the last decades, the role of oxidative stress in atherosclerosis has become well established, and considerable effort has been made to understand the mechanism of action of free radicals within the cardiovascular system. Conversely, relatively little attention has been directed towards the characterization of the antioxidant status of the arterial wall under disease state. Among the antioxidant enzymes, the manganese-dependent and mitochondria-specific isoform of SOD (MnSOD) represents the first line of defense against superoxide radicals attack. To date, the pathological significance of MnSOD in atherosclerosis is still unclear with conflicting data published. METHODS: In the present study, we used immunohistochemical techniques at the light and electron microscopy level in combination with biochemical assays to localize and characterize the activity and expression profiles of MnSOD in healthy and atherosclerotic human aorta. RESULTS: MnSOD has been found to be highly expressed in the atherosclerotic plaques where specifically localized to the foam cells of the lipid-rich regions but not to other (nonfoamy) cell types. No ultrastructural evidence of apoptosis, such as chromatin condensation and membrane blebbing, has been observed in MnSOD-expressing cells. The up-regulation of MnSOD at the protein level has been associated with a parallel, significant increase of its catalytic activity. CONCLUSIONS: Our data demonstrate that MnSOD is not negatively regulated by the prooxidative and proinflammatory environment of the plaque and evidence a regional and cellular selectivity of MnSOD protein expression under disease state. We suggest that MnSOD induction might represent a protective response against the cytotoxic effect of oxidized low-density lipoprotein.