擬似平衡定数を使用すると、ヒト血漿タンパク質結合のQSARモデルが改善されます

目的：血漿タンパク質結合（PPB）のシリコ予測因子を正確に開発する。 方法：実験的なPPBデータを1,200を超える化合物に対してコンパイルしました。2つのエンドポイントが考慮されています。（1）分数結合（％ppb）;（2）％ppbから派生した擬似結合定数（LNKA）の対数。後者のメトリックは、PPB熱力学を反映しており、変換されたデータの分布が正常に近いため、採用されました。定量的構造活性関係（QSAR）モデルは、ドラゴン記述子と3つの統計的方法で構築されました。 結果：5倍の外部検証手順により、それぞれ予測精度（R²）が0.67±0.04および0.66±0.04のモデルがあり、それぞれ15.3±0.2％および13.6±0.2％の平均絶対誤差（MAE）がそれぞれモデルになりました。モデルは、2つの外部データセットで検証されました：ドラッグバンクの173化合物と、米国EPA Toxcastプロジェクトの236の化学物質。LNKAで構築されたモデルは、トレーニングと外部セットの両方で、高度に結合した化合物の％PPB（11.9-17.6％）で構築されたモデルよりも有意に精度（6.2-10.7％）でした。 結論：擬似結合定数（LNKA）は、従来の％PPBよりもPPB結合の特性評価に適しています。ここで開発された検証済みのQSARモデルは、初期の医薬品開発および化学リスク評価において信頼できるツールとして適用できます。

PURPOSE: To develop accurate in silico predictors of Plasma Protein Binding (PPB). METHODS: Experimental PPB data were compiled for over 1,200 compounds. Two endpoints have been considered: (1) fraction bound (%PPB); and (2) the logarithm of a pseudo binding constant (lnKa) derived from %PPB. The latter metric was employed because it reflects the PPB thermodynamics and the distribution of the transformed data is closer to normal. Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) models were built with Dragon descriptors and three statistical methods. RESULTS: Five-fold external validation procedure resulted in models with the prediction accuracy (R²) of 0.67 ± 0.04 and 0.66 ± 0.04, respectively, and the mean absolute error (MAE) of 15.3 ± 0.2% and 13.6 ± 0.2%, respectively. Models were validated with two external datasets: 173 compounds from DrugBank, and 236 chemicals from the US EPA ToxCast project. Models built with lnKa were significantly more accurate (MAE of 6.2-10.7 %) than those built with %PPB (MAE of 11.9-17.6 %) for highly bound compounds both for the training and the external sets. CONCLUSIONS: The pseudo binding constant (lnKa) is more appropriate for characterizing PPB binding than conventional %PPB. Validated QSAR models developed herein can be applied as reliable tools in early drug development and in chemical risk assessment.