肝臓グルコース代謝の進化：グルコキナーゼ調節タンパク質（GCKR）の遺伝子の並列損失によって説明される肝臓特異的グルコキナーゼ欠乏症

背景：グルコキナーゼ（GCK）は、炭水化物代謝の調節に重要な役割を果たします。肝臓では、GCKによるグルコースのグルコース-6-リン酸のリン酸化は、解糖とグリコーゲン合成の両方の最初のステップです。ただし、一部の脊椎動物種は、ゲノムの機能と互換性があると思われるGCK遺伝子を含んでいるにもかかわらず、肝臓のGCK活性が不足しています。グルコキナーゼ調節タンパク質（GCKR）は、肝臓のGCKの最も重要な転写後調節因子です。グルコースレベルの変化に応じて、GCKの活動と位置の変調に関与します。実験モデルでは、GCKRの喪失は、肝臓GCKタンパク質レベルの低下と活性と関連することが示されています。 方法論/主要な所見：GCKR遺伝子とGCKR様配列は、利用可能なゲノム配列を持つすべての脊椎動物種のゲノムで特定されました。GCKRおよびGCKR様遺伝子のコーディング配列が同定され、整列されました。コーディングの可能性やスプライシングを破壊する可能性が高いベースの変更も特定されました。 結論/重要性：GCKR遺伝子は、すべての鳥を含む9つの脊椎動物種のゲノムには見られませんでした。さらに、複数の哺乳類ゲノムでは、GCKR様遺伝子配列を特定できますが、これらの遺伝子は機能性タンパク質を予測できませんでした。以前に肝臓GCK活性が不足していると報告されていた脊椎動物種は、削除（鳥類とトカゲ）または変異（哺乳類）GCKR遺伝子を削除したことがわかった。我々の結果は、GCKR遺伝子の変異がGCKRの安定化効果の喪失により肝臓GCK欠乏症につながることを示唆しています。

BACKGROUND: Glucokinase (GCK) plays an important role in the regulation of carbohydrate metabolism. In the liver, phosphorylation of glucose to glucose-6-phosphate by GCK is the first step for both glycolysis and glycogen synthesis. However, some vertebrate species are deficient in GCK activity in the liver, despite containing GCK genes that appear to be compatible with function in their genomes. Glucokinase regulatory protein (GCKR) is the most important post-transcriptional regulator of GCK in the liver; it participates in the modulation of GCK activity and location depending upon changes in glucose levels. In experimental models, loss of GCKR has been shown to associate with reduced hepatic GCK protein levels and activity. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: GCKR genes and GCKR-like sequences were identified in the genomes of all vertebrate species with available genome sequences. The coding sequences of GCKR and GCKR-like genes were identified and aligned; base changes likely to disrupt coding potential or splicing were also identified. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: GCKR genes could not be found in the genomes of 9 vertebrate species, including all birds. In addition, in multiple mammalian genomes, whereas GCKR-like gene sequences could be identified, these genes could not predict a functional protein. Vertebrate species that were previously reported to be deficient in hepatic GCK activity were found to have deleted (birds and lizard) or mutated (mammals) GCKR genes. Our results suggest that mutation of the GCKR gene leads to hepatic GCK deficiency due to the loss of the stabilizing effect of GCKR.