ノルエピネフリン輸送体バリアントA457pノックインマウスは、人間の姿勢オルトスタティック頻脈症候群の重要な特徴を表示する

姿勢オルトスタティック頻脈症候群（POTS）は、立位、失神、および上昇したノルエピネフリン波線の上昇に持続的な頻脈を示す、主に未知の病因の一般的な自律神経障害です。ポットの一部の個人は、不安、うつ病、認知機能障害を経験しています。以前は、POTS患者のノルエピネフリン（NE;ノルアドレナリンとも呼ばれる）トランスポーター（NET; SLC6A2によってエンコード）で、A457PをA457Pを特定しました。NETはNEニューロンのシナプス前部位で発現し、NEの再復utakeを通じてNEシグナル伝達と恒常性をノルアドレナリン作動性神経端子に調節する上で重要な役割を果たします。私たちのin vitroの研究は、A457Pが正味表面輸送とNE輸送の両方を減らし、野生型ネットタンパク質に支配的な陰性の影響を及ぼすことを示しています。ここでは、NET A457Pマウスの生成と特性評価を報告し、A457PがPOTSの表現型を駆動し、報告された併存疾患と一致する行動を実証します。1つのA457P対立遺伝子（NET（+/P））を運ぶマウスは、野生型（NET（+/+））マウスと比較して脳および交感神経NE輸送レベルの減少を示しましたが、2つのA457P対立遺伝子（NET（P/P））を持つマウスの輸送活動はほぼ廃止されました。NET（+/P）およびNET（P/P）マウスは、血漿および尿NEレベルの上昇を示し、3,4-ジヒドロキシフェニルグリコール（DHPG）を減少させ、DHPG：NE比を減少させました。非麻酔マウスの放射性電子測定は、人間のNET A457Pキャリアの研究と一致して、血圧または圧率化感染症の感受性の変化のないネット（+/P）マウスの頻脈を明らかにしました。NET（+/P）マウスは、CNS正味機能障害と一致する行動変化も示しました。我々の発見は、正味の機能障害がPOTS表現型を生成するのに十分であり、障害とその併存疾患のより詳細な機構研究に適した最初の遺伝モデルを導入することを支持しています。

Postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS) is a common autonomic disorder of largely unknown etiology that presents with sustained tachycardia on standing, syncope and elevated norepinephrine spillover. Some individuals with POTS experience anxiety, depression and cognitive dysfunction. Previously, we identified a mutation, A457P, in the norepinephrine (NE; also known as noradrenaline) transporter (NET; encoded by SLC6A2) in POTS patients. NET is expressed at presynaptic sites in NE neurons and plays a crucial role in regulating NE signaling and homeostasis through NE reuptake into noradrenergic nerve terminals. Our in vitro studies demonstrate that A457P reduces both NET surface trafficking and NE transport and exerts a dominant-negative impact on wild-type NET proteins. Here we report the generation and characterization of NET A457P mice, demonstrating the ability of A457P to drive the POTS phenotype and behaviors that are consistent with reported comorbidities. Mice carrying one A457P allele (NET(+/P)) exhibited reduced brain and sympathetic NE transport levels compared with wild-type (NET(+/+)) mice, whereas transport activity in mice carrying two A457P alleles (NET(P/P)) was nearly abolished. NET(+/P) and NET(P/P) mice exhibited elevations in plasma and urine NE levels, reduced 3,4-dihydroxyphenylglycol (DHPG), and reduced DHPG:NE ratios, consistent with a decrease in sympathetic nerve terminal NE reuptake. Radiotelemetry in unanesthetized mice revealed tachycardia in NET(+/P) mice without a change in blood pressure or baroreceptor sensitivity, consistent with studies of human NET A457P carriers. NET(+/P) mice also demonstrated behavioral changes consistent with CNS NET dysfunction. Our findings support that NET dysfunction is sufficient to produce a POTS phenotype and introduces the first genetic model suitable for more detailed mechanistic studies of the disorder and its comorbidities.