インテグリンαIIBβ3：発見から効果的な治療標的まで

1882年の血小板の最初の記述から、血栓症に凝集し、貢献する傾向が明らかでした。実際、過度の血小板凝集は心筋梗塞や他の血栓性疾患に関連していますが、血小板凝集が減少するグランツマン血栓症は出血症候群です。20世紀の後半に、多くの研究者は、血小板凝集の細胞的および分子的基盤に関する洞察を提供してきました。血小板上の主要な膜タンパク質であるインテグリンαIIBβ3は、この反応を、その安静時から活性化状態に急速に通過することにより、血小板を橋渡しするリガンドの受容体として機能する活性化状態に促進することで媒介します。モノクローナル抗体、天然産物、および小さなペプチドはすべてαIIBβ3依存性血小板凝集を阻害することが示され、これらの阻害剤は、特に皮質皮質皮質冠症候群の状況で、急性冠症候群を治療するために、前臨床試験および大規模な患者の試験に進む拮抗薬の先駆者になりました。介入。このような3つのαIIBβ3アンタゴニスト、アブシキシマブ、エプティフィバチド、およびチロフィバンは、食品医薬品局の承認を受けました。過去15年にわたって、何百万人もの患者がこれらのαIIBβ3拮抗薬で治療され、多くの命が投与によって救われました。出血の増加と新しい抗血栓薬の発生の副作用により、αIIBβ3拮抗薬の使用が衰退しています。それにもかかわらず、それらは、経皮的冠動脈介入中の末梢血栓症の予防に依然として広く使用されています。このレビューは、αIIBβ3の生物学、その拮抗薬の発達、およびαIIBβ3拮抗作用の勝利と欠点に焦点を当てています。

From the initial description of platelets in 1882, their propensity to aggregate and to contribute to thrombosis was apparent. Indeed, excessive platelet aggregation is associated with myocardial infarction and other thrombotic diseases whereas Glanzmann thrombasthenia, in which platelet aggregation is reduced, is a bleeding syndrome. Over the last half of the 20th century, many investigators have provided insights into the cellular and molecular basis for platelet aggregation. The major membrane protein on platelets, integrin αIIbβ3, mediates this response by rapidly transiting from its resting to an activated state in which it serves as a receptor for ligands that can bridge platelets together. Monoclonal antibodies, natural products, and small peptides were all shown to inhibit αIIbβ3 dependent platelet aggregation, and these inhibitors became the forerunners of antagonists that proceeded through preclinical testing and into large patient trials to treat acute coronary syndromes, particularly in the context of percutaneous coronary interventions. Three such αIIbβ3 antagonists, abciximab, eptifibatide, and tirofiban, received Food and Drug Administration approval. Over the past 15 years, millions of patients have been treated with these αIIbβ3 antagonists and many lives have been saved by their administration. With the side effect of increased bleeding and the development of new antithrombotic drugs, the use of αIIbβ3 antagonists is waning. Nevertheless, they are still widely used for the prevention of periprocedural thrombosis during percutaneous coronary interventions. This review focuses on the biology of αIIbβ3, the development of its antagonists, and some of the triumphs and shortcomings of αIIbβ3 antagonism.