CAMKK2-AMPKキナーゼ経路は、TAUリン酸化を介してAβオリゴマーのシナプト毒性効果を媒介します

アミロイド-β1-42（Aβ42）オリゴマーは興奮性皮質および海馬ニューロンのシナプト毒性であり、アルツハイマー病（AD）進行の初期段階で役割を果たす可能性があります。最近の結果は、Aβ42オリゴマーがAMP活性化キナーゼ（AMPK）の活性化を引き起こし、AD患者の脳でその活性化が増加することを示唆しています。NMDA受容体の活性化または膜脱分極によって誘導される細胞内カルシウム[Ca²⁺]（i）の増加が、CAMKK2依存的にAMPKを活性化することを示しています。CAMKK2またはAMPKの過活動は、樹状突起脊椎の喪失を誘発するのに十分です。逆に、それらの活性を阻害すると、海馬ニューロンは、in vitroでのAβ42オリゴマーのシナプト毒性効果と、vivoでのトランスジェニックマウスモデル（SWE、IND）発現のヒトAPP（SWE、IND）で観察された樹状突起棘の喪失に対するものを保護します。AMPKはKXGSモチーフS262でタウをリン酸化し、タウS262Aの発現はAβ42オリゴマーのシナプト毒性効果を阻害します。我々の結果は、Aβ42オリゴマーのシナプト毒性効果の重要なメディエーターとしてCAMKK2-AMPK-TAU経路を特定しています。

Amyloid-β 1-42 (Aβ42) oligomers are synaptotoxic for excitatory cortical and hippocampal neurons and might play a role in early stages of Alzheimer's disease (AD) progression. Recent results suggested that Aβ42 oligomers trigger activation of AMP-activated kinase (AMPK), and its activation is increased in the brain of patients with AD. We show that increased intracellular calcium [Ca²⁺](i) induced by NMDA receptor activation or membrane depolarization activates AMPK in a CAMKK2-dependent manner. CAMKK2 or AMPK overactivation is sufficient to induce dendritic spine loss. Conversely, inhibiting their activity protects hippocampal neurons against synaptotoxic effects of Aβ42 oligomers in vitro and against the loss of dendritic spines observed in the human APP(SWE,IND)-expressing transgenic mouse model in vivo. AMPK phosphorylates Tau on KxGS motif S262, and expression of Tau S262A inhibits the synaptotoxic effects of Aβ42 oligomers. Our results identify a CAMKK2-AMPK-Tau pathway as a critical mediator of the synaptotoxic effects of Aβ42 oligomers.