転移抑制因子NM23-H1は、負のフィードバックメカニズムを介してSTAT3シグナル伝達を阻害します

持続的なSTAT3活性化は、腫瘍形成と転移の進行における重要なイベントです。最近の研究では、原発腫瘍組織よりも転移組織のSTAT3のレベルが高いことがわかっています。このようなSTAT3活性の増加は、癌の進行中の転移阻害タンパク質の機能の喪失または発現の低下に起因する可能性があると推測し、したがって、A549肺癌細胞株におけるSTAT3の活性化における腫瘍転移 - サプレッサーNM23-H1の役割を調べました。チロシンリン酸化のIL-6依存性誘導とSTAT3の活性化は、NM23-H1阻害の影響を受けることがわかりました。IL-6誘導STAT3（Tyr705）リン酸化は、NM23-H1に特異的なsiRNAをトランスフェートしたA549細胞で有意に増強され、IL-6誘導STAT3（TYR705）のリン酸化に対するNM23-H1枯渇の効果は、shrna-resistent nm23-H1 Coptinの等型発現によって逆になりました。さらに、STAT3はNM23-H1プロモーターのSTAT3結合部位に直接結合し、その発現を活性化しました。したがって、腫瘍細胞における組み込みの転移抑制機能への洞察を提供する可能性のある新しいフィードバックメカニズムを特定しました。

Persistent STAT3 activation is a critical event in tumorigenesis and metastatic progression. Recent studies have found higher levels of STAT3 in metastatic tissues than in primary tumor tissues. We speculated that such increased STAT3 activity might be attributed to a loss of function or reduction in expression of metastasis inhibitory protein during cancer progression, and we therefore examined the role of tumor metastasis-suppressor nm23-H1 in the activation of STAT3 in the A549 lung cancer cell line. We found that IL-6-dependent induction of tyrosine phosphorylation and activation of STAT3 were influenced by nm23-H1 inhibition. IL-6-induced STAT3(Tyr705) phosphorylation was significantly enhanced in A549 cells transfected with siRNA specific for nm23-H1, and the effect of nm23-H1 depletion on IL-6-induced STAT3(Tyr705) phosphorylation was reversed by ectopic expression of shRNA-resistant nm23-H1 protein. Moreover, STAT3 directly bound to the STAT3 binding site on the nm23-H1 promoter and activated its expression. Thus, we have identified a new feedback mechanism that might provide insight into an in-built metastasis-suppression function in tumor cells and which could be a logical new target for treatment of early metastatic disease.