インドール-3-カルビノールおよび3 '、3'-ジンドリルメタンは、C-Cケモカインリガンド2および前立腺癌細胞に対する単球引力に対するアンドロゲンの効果を調節します

炎症は前立腺腫瘍形成に役割を果たしています。腫瘍部位への炎症性単球の動員は、その受容体CCR2に結合することにより、C-Cケモカインリガンド2（CCL2）によって媒介されます。アンドロゲンは、ホルモン応答性前立腺癌細胞におけるCCL2発現を調節し、それによって単球の動員を促進できると仮定しました。アンドロゲン依存性経路でのブロッコル由来化合物インドール-3-カルビノール（I3C）および3,3'-ジンドリルメタン（DIM）の阻害効果を考えると、I3CとDIMがCCL2媒介に対するアンドロゲンの効果を調節できるとも推論しました。経路。ジヒドロテストステロンは、アンドロゲン応答性ヒト前立腺癌細胞（LNCAP）におけるCCL2 mRNAレベルの時間依存性（0〜72時間）および濃度依存性（0-1 nmol/L）の増加を誘導することがわかった。CCL2 mRNAのこの増加は、CCL2タンパク質の分泌の増加に対応していました。ARに対する小さな阻害剤RNAとして、ジヒドロテストステロンの効果はアンドロゲン受容体（AR）依存性経路を介して媒介されました。ジヒドロテストステロンはまた、上皮間葉系遷移関連因子であるTwist1 mRNAを誘導し、CCL2の誘導因子を主張しましたが、小さな阻害剤RNAでその発現をブロックしても、Ccl2 mRNAのジヒドロテストステロン誘導は阻害されませんでした。さらに、アンドロゲン処理細胞の条件付け培地は、ヒト単球THP-1細胞移動を促進し、この効果はCCL-2に対する抗体によってブロックされました。I3CとDIMの両方が、CCL2および移動に対するジヒドロテストステロンの促進効果を阻害しました。これらの結果は、アンドロゲンがCCL2を調節し、前立腺腫瘍の炎症性微小環境を促進する可能性があり、このプロセスがブロッコリー由来の化合物によってブロックされる可能性があることを示しています。

Inflammation has a role in prostate tumorigenesis. Recruitment of inflammatory monocytes to the tumor site is mediated by C-C chemokine ligand 2 (CCL2) through binding to its receptor CCR2. We hypothesized that androgen could modulate CCL2 expression in hormone-responsive prostate cancer cells and thereby promote recruitment of monocytes. Given the inhibitory effect of broccoli-derived compounds indole-3-carbinol (I3C) and 3,3'-diindolylmethane (DIM) on androgen-dependent pathways, we also reasoned that I3C and DIM could modulate the effect of androgen on CCL2-mediated pathways. Dihydrotestosterone was found to induce a time-dependent (0-72 hours) and concentration-dependent (0-1 nmol/L) increase in CCL2 mRNA levels in androgen-responsive human prostate cancer cells (LNCaP). This increase in CCL2 mRNA corresponded with increased secretion of CCL2 protein. The effect of dihydrotestosterone was mediated through an androgen receptor (AR)-dependent pathway as small inhibitor RNA against AR negated the induction of CCL2. Although dihydrotestosterone also induced TWIST1 mRNA, an epithelial-mesenchymal transition-related factor, and purported inducer of CCL2, blocking its expression with small inhibitor RNA did not inhibit dihydrotestosterone induction of CCL2 mRNA. Moreover, conditioned media from androgen-treated cells promoted human monocyte THP-1 cell migration and this effect was blocked by antibody against CCL-2. Both I3C and DIM inhibited promotional effects of dihydrotestosterone on CCL2 and migration. These results show that androgen may regulate CCL2 and promote inflammatory microenvironment in prostate tumors and that this process can be blocked by broccoli-derived compounds.