パーキンソン病のドーパミン作動性療法における神経可塑性の役割

ドーパミン補充は、パーキンソン病（PD）の治療戦略の主力です。治療に対する運動反応には、短時間の応答（SDR）として知られる運動機能の即時改善が含まれ、その後、数週間にわたってよりゆっくりと発達する長時間の反応（LDR）が続きます。ここでは、ドーパミン依存性の皮質線形可塑性、およびドーパミンの非存在下でのそのような可塑性の保持がLDRの根底にあるメカニズムであることを示唆する患者と動物モデルの証拠をレビューします。逆に、ドーパミンレベルの低下の下でゆっくりと発達する経験依存性の異常な可塑性は、ドーパミン補充療法の開始前にPD運動症状に大きく寄与する可能性があります。これらの発見は、大脳基底核機能と皮質線条体の可塑性におけるドーパミンの役割の文脈に置き、LDRを強化する治療法がSDRを標的とするものよりも効果的である可能性があることを示唆する新しいフレームワークを提供します。さらに、神経可塑性の変化は、変性の予防とは異なる疾患修飾の一形態を構成し、特定の治療の原因不明の疾患変化効果のいくつかの原因となる可能性があることを提案します。そのような可塑性を理解することは、基底核機能障害を含む神経障害および精神障害の治療のためのリハビリテーションと薬物療法を組み合わせた新しい治療アプローチを提供する可能性があります。

Dopamine replacement is a mainstay of therapeutic strategies for Parkinson disease (PD). The motor response to therapy involves an immediate improvement in motor function, known as the short-duration response (SDR), followed by a long-duration response (LDR) that develops more slowly, over weeks. Here, we review evidence in patients and animal models suggesting that dopamine-dependent corticostriatal plasticity, and retention of such plasticity in the absence of dopamine, are the mechanisms underlying the LDR. Conversely, experience-dependent aberrant plasticity that develops slowly under reduced dopamine levels could contribute substantially to PD motor symptoms before initiation of dopamine replacement therapy. We place these findings in the context of the role of dopamine in basal ganglia function and corticostriatal plasticity, and provide a new framework suggesting that therapies that enhance the LDR could be more effective than those targeting the SDR. We further propose that changes in neuroplasticity constitute a form of disease modification that is distinct from prevention of degeneration, and could be responsible for some of the unexplained disease-modifying effects of certain therapies. Understanding such plasticity could provide novel therapeutic approaches that combine rehabilitation and pharmacotherapy for treatment of neurological and psychiatric disorders involving basal ganglia dysfunction.