イソニアジドおよびリファンピシン誘発性肝毒性に対するカエンプフェロールの保護効果

イソニアジド（INH）およびリファンピシン（RIF）は、抗結核（抗TB）化学療法のための第一選択薬です。血清トランスアミナーゼ[アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）]のレベルは、INHおよびRIF治療を受けている患者の27％で異常であり、INHのみで治療を受けている患者の19％で異常です。シトクロムP450 2E1（CYP2E1）は、エタノール、四塩化炭素、INHを含む多くの毒性基質を代謝し、最終的に肝臓損傷を引き起こします。この研究の目的は、in vitroでCYP2E1阻害剤のスクリーニングを行い、選択した化合物がinH/RIF誘発性肝毒性をin vivoで防ぐことができるかどうかを調査することでした。CYP2E1の阻害剤として、食物および漢方薬から83の既知の化合物をスクリーニングしました。INH/RIFの肝毒性量は50/100 mg kg（-1）日（-1）でした。肝毒性は、ガラクトース単一点（GSP）法（肝機能の定量的測定）、肝臓、マロンディアデヒド（MDA）アッセイの組織病理学的検査、およびASTおよびALT活性の測定を使用して評価されました。Kaempferolは、マウスのCYP2E1活性を0.31〜0.48倍阻害しました（P <0.005）。INH/RIF誘発性肝毒性を有するマウスは、ASTおよびALTの有意に異常な血清レベル、およびGSP値を示し、これらの値はKaempferolの投与によって減少する可能性があります（P <0.005）。Kaempferolは、肝臓グルタチオンの枯渇を大幅に減少させ、マウスのMDA形成の増加を妨げました。さらに、KaempferolはINH/RIFの抗TB効果に影響しませんでした。私たちの知る限り、これは、INHやRIFなどの薬物によって誘導されるCYP2E1を介した肝毒性を防ぐためのアジュバントとしてのKaempferolの有用性の最初の報告です。

Isoniazid (INH) and rifampicin (RIF) are the first-line drugs for antituberculosis (anti-TB) chemotherapy. The levels of serum transaminases [aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT)] are abnormal in 27% of patients undergoing INH and RIF treatments and in 19% of patients undergoing treatment with INH alone. Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) metabolizes many toxic substrates, including ethanol, carbon tetrachloride, and INH, which ultimately results in liver injury. The objective of this study was to screen for CYP2E1 inhibitors in vitro and investigate whether the selected compound could prevent INH/RIF-induced hepatotoxicity in vivo. We screened 83 known compounds from food and herbal medicines as inhibitors of CYP2E1. The hepatotoxic dose of INH/RIF was 50/100 mg kg(-1) day(-1). Hepatotoxicity was assessed using galactose single-point (GSP) method (a quantitative measurement of liver function), histopathological examination of the liver, malondialdehyde (MDA) assay, and measurement of AST and ALT activities. Kaempferol inhibited CYP2E1 activity in mice by 0.31- to 0.48-fold (p < 0.005). Mice with INH/RIF-induced hepatotoxicity showed significantly abnormal serum levels of AST and ALT, and GSP value, and these values could be decreased by the administration of kaempferol (p < 0.005). Kaempferol significantly reduced the depletion of hepatic glutathione and prevented the increase in MDA formation in mice. Furthermore, kaempferol did not affect the anti-TB effects of INH/RIF. To our knowledge, this is the first report of kaempferol's utility as an adjuvant for preventing CYP2E1-mediated hepatotoxicity induced by drugs such as INH and RIF.