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酸化ストレスは、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）患者の肝細胞損傷と疾患の進行の重要なメカニズムであると考えられています。転写因子NRF2（核因子 - エリトロイド-2関連因子2）は、酸化ストレスに対する細胞防御におけるさまざまな抗酸化剤関連遺伝子の発現を刺激する上で中心的な役割を果たします。サイトゾルリプレッサーKelch様ECH関連タンパク質1（KEAP1）はNRF2を負に調節するため、KEAP1からの放出によって促進されるNRF2の活性化は、NASHの治療における有望な戦略である可能性があります。この仮説をテストするために、2つの化学的に異なるタイプのNRF2アクティベーターを使用しました。1つは、典型的なNRF2アクティベーターであるチオール反応剤Oltipraz（OPZ）であり、もう1つはNK-252（1-（5-（Furan-2-Ill）-1,3,4」と呼ばれる新しいビアリール尿素化合物です。-oxadiazol-2-il）-3-（ピリジン-2-イルメチル）尿素）。NK-252は、OPZよりも大きなNRF2活性化の可能性を示します。さらに、in vitro結合研究により、NK-252はKEAP1のNRF2結合部位を含むドメインと相互作用するのに対し、OPZはそうではないことが明らかになりました。この発見は、NK-252がその独自の作用メカニズムのためにOPZよりも強力であることを示しています。in vivo動物モデルの研究では、コリン欠損L-アミノ酸定義（CDAA）ダイエットにラットを使用しました。OPZまたはNK-252の投与は、CDAA食、特に肝線維症のラットの組織学的異常の進行を大幅に減衰させました。結論として、独立した作用メカニズムを持つNRF2アクティベーターを使用することにより、NASHのラットモデルでは、NRF2の活性化がこれらの薬物の抗線維性効果の原因であることを示します。NRF2活性化のこの戦略は、肝線維症のNASH患者の治療のための新しい機会を提供します。
酸化ストレスは、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）患者の肝細胞損傷と疾患の進行の重要なメカニズムであると考えられています。転写因子NRF2（核因子 - エリトロイド-2関連因子2）は、酸化ストレスに対する細胞防御におけるさまざまな抗酸化剤関連遺伝子の発現を刺激する上で中心的な役割を果たします。サイトゾルリプレッサーKelch様ECH関連タンパク質1（KEAP1）はNRF2を負に調節するため、KEAP1からの放出によって促進されるNRF2の活性化は、NASHの治療における有望な戦略である可能性があります。この仮説をテストするために、2つの化学的に異なるタイプのNRF2アクティベーターを使用しました。1つは、典型的なNRF2アクティベーターであるチオール反応剤Oltipraz（OPZ）であり、もう1つはNK-252（1-（5-（Furan-2-Ill）-1,3,4」と呼ばれる新しいビアリール尿素化合物です。-oxadiazol-2-il）-3-（ピリジン-2-イルメチル）尿素）。NK-252は、OPZよりも大きなNRF2活性化の可能性を示します。さらに、in vitro結合研究により、NK-252はKEAP1のNRF2結合部位を含むドメインと相互作用するのに対し、OPZはそうではないことが明らかになりました。この発見は、NK-252がその独自の作用メカニズムのためにOPZよりも強力であることを示しています。in vivo動物モデルの研究では、コリン欠損L-アミノ酸定義（CDAA）ダイエットにラットを使用しました。OPZまたはNK-252の投与は、CDAA食、特に肝線維症のラットの組織学的異常の進行を大幅に減衰させました。結論として、独立した作用メカニズムを持つNRF2アクティベーターを使用することにより、NASHのラットモデルでは、NRF2の活性化がこれらの薬物の抗線維性効果の原因であることを示します。NRF2活性化のこの戦略は、肝線維症のNASH患者の治療のための新しい機会を提供します。
Oxidative stress is considered to be a key mechanism of hepatocellular injury and disease progression in patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH). The transcription factor Nrf2 (nuclear factor-erythroid-2-related factor 2) plays a central role in stimulating expression of various antioxidant-associated genes in the cellular defense against oxidative stress. As the cytosolic repressor kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1) negatively regulates Nrf2, activation of Nrf2 facilitated by its release from Keap1 may represent a promising strategy in the treatment of NASH. To test this hypothesis, we used two chemically distinct types of Nrf2 activator. One is the thiol-reactive agent oltipraz (OPZ), a typical Nrf2 activator, and the other is a novel biaryl urea compound, termed NK-252 (1-(5-(furan-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3-(pyridin-2-ylmethyl)urea). NK-252 exhibits a greater Nrf2-activating potential than OPZ. Furthermore, in vitro binding studies revealed that NK-252 interacts with the domain containing the Nrf2-binding site of Keap1, whereas OPZ does not. This finding indicates that NK-252 is more potent than OPZ due to its unique mechanism of action. For in vivo animal model studies, we used rats on a choline-deficient L-amino acid-defined (CDAA) diet, which demonstrate pathologic findings similar to those seen in human NASH. The administration of OPZ or NK-252 significantly attenuated the progression of histologic abnormalities in rats on a CDAA diet, especially hepatic fibrosis. In conclusion, by using Nrf2 activators with independent mechanisms of action, we show that, in a rat model of NASH, the activation of Nrf2 is responsible for the antifibrotic effects of these drugs. This strategy of Nrf2 activation presents new opportunities for treatment of NASH patients with hepatic fibrosis.
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