脳イノシトールは、血液脳関門のクリプトコッカス浸透を促進するための新しい刺激装置です

クリプトコッカスネオフォルマンスは、死亡率と罹患率が高い真菌性髄膜炎の最も一般的な原因です。中枢神経系（CNS）におけるクリプトコッカス感染の頻繁な発生の理由は、よく理解されていません。人間と動物の脳が豊富なイノシトールを含み、クリプトコッカスが環境からイノシトールを獲得するための洗練されたシステムを持っているという事実は、宿主のイノシトールの利用がクリプトコッカカル髄膜炎の発生に寄与する可能性があることを示唆しています。この研究では、イノシトールは、in vitroヒトBBBモデルとin vivo動物モデルの両方で、血液脳関門（BBB）を横切るクリプトコッカス横断に重要な役割を果たすことがわかりました。イノシトールのBBB交差を刺激する能力は、2つの主要なイノシトールトランスポーター、ITR1AおよびITR3Cを欠く変異株の輸血効率の70％の減少によって示されました。イノシトール異化経路に関与する遺伝子のアップレギュレーションは、イノシトール治療後のマイクロアレイ分析で明らかでした。さらに、イノシトールは、浸潤のためにCD44受容体を結合することが知られているリガンドであるクリプトコッカス細胞におけるヒアルロン酸の産生を増加させました。これらの研究は、BBBのイノシトール依存性クリプトコッカストラバーサルを示唆しており、クリプトコッカスによる宿主由来のイノシトールの利用がCNS感染に寄与するという仮説を支持しています。

Cryptococcus neoformans is the most common cause of fungal meningitis, with high mortality and morbidity. The reason for the frequent occurrence of Cryptococcus infection in the central nervous system (CNS) is poorly understood. The facts that human and animal brains contain abundant inositol and that Cryptococcus has a sophisticated system for the acquisition of inositol from the environment suggests that host inositol utilization may contribute to the development of cryptococcal meningitis. In this study, we found that inositol plays an important role in Cryptococcus traversal across the blood-brain barrier (BBB) both in an in vitro human BBB model and in in vivo animal models. The capacity of inositol to stimulate BBB crossing was dependent upon fungal inositol transporters, indicated by a 70% reduction in transmigration efficiency in mutant strains lacking two major inositol transporters, Itr1a and Itr3c. Upregulation of genes involved in the inositol catabolic pathway was evident in a microarray analysis following inositol treatment. In addition, inositol increased the production of hyaluronic acid in Cryptococcus cells, which is a ligand known to binding host CD44 receptor for their invasion. These studies suggest an inositol-dependent Cryptococcus traversal of the BBB, and support our hypothesis that utilization of host-derived inositol by Cryptococcus contributes to CNS infection.