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非標識：Calpainは、多くの細胞タイプにおけるタンパク質機能の多くのCa²⁺依存的調節に関与する細胞内Ca²⁺活性化プロテアーゼです。このペーパーでは、カルパインが心臓の故障における後期ナトリウム電流（inal）のca²⁺依存性の増加に関与しているという仮説をテストします。慢性心不全（HF）は、複数の冠動脈塞栓術により2匹の犬に誘導されました。従来のパッチクランプ技術を使用して、全細胞のINALは、パッチピペットに高（1μM）細胞内[ca²⁺]の存在によってINALが活性化された酵素的に分離された心室心細胞（VCM）で記録されました。細胞懸濁液は、記録の前に細胞浸透性カルパイン阻害剤MDL-28170に1〜2時間さらされました。数値励起収縮カップリング（ECC）モデルを使用して、シリコにおけるカルパイン阻害の電気生理学的効果を評価しました。MDLは、2つの明確な適合によって評価されたINAL減衰の加速を引き起こしました（τ₁= 42±3.0msτ₂= 435±27 ms、n = 6、mdl vs.τ₁= 52±2.1 msτ₂= 605±26コントロールなし車両、n = 11、およびvs.τ₁= 52±2.8msτ₂= 583±37 ms n = 7、車両でのコントロール、p <0.05 ANOVA）。MDLは、-30 mV（0.488±0.03、n = 12、コントロールなしの車両、0.4502±0.0210、n = 9対0.166±0.05pa/pf、n = 5、mdlでn = 9）で記録されたinal密度を有意に減少させました。電流と電圧の関係の測定により、活動電位プラトーを含む広範な電位でMDLによって密度が低下したことが実証されました。同時に、MDL処理VCMでは、定常状態の活性化と不活性化の膜電位依存性が変わらなかった。私たちのECCモデルは、カルパイン阻害が、脈拍列における活動電位持続時間と細胞内拡張期ca²⁺蓄積を減らすことにより、筋細胞機能を大幅に改善すると予測しました。 結論：カルパイン阻害は、高細胞内Ca²の存在下での犬心室心筋細胞の失敗において不均一な変化を逆転させます。具体的には、密度が低下し、inal速度論を加速し、筋細胞の電気反応とCA²⁺処理が改善され、シリコシミュレーションが予測されます。
非標識：Calpainは、多くの細胞タイプにおけるタンパク質機能の多くのCa²⁺依存的調節に関与する細胞内Ca²⁺活性化プロテアーゼです。このペーパーでは、カルパインが心臓の故障における後期ナトリウム電流（inal）のca²⁺依存性の増加に関与しているという仮説をテストします。慢性心不全（HF）は、複数の冠動脈塞栓術により2匹の犬に誘導されました。従来のパッチクランプ技術を使用して、全細胞のINALは、パッチピペットに高（1μM）細胞内[ca²⁺]の存在によってINALが活性化された酵素的に分離された心室心細胞（VCM）で記録されました。細胞懸濁液は、記録の前に細胞浸透性カルパイン阻害剤MDL-28170に1〜2時間さらされました。数値励起収縮カップリング（ECC）モデルを使用して、シリコにおけるカルパイン阻害の電気生理学的効果を評価しました。MDLは、2つの明確な適合によって評価されたINAL減衰の加速を引き起こしました（τ₁= 42±3.0msτ₂= 435±27 ms、n = 6、mdl vs.τ₁= 52±2.1 msτ₂= 605±26コントロールなし車両、n = 11、およびvs.τ₁= 52±2.8msτ₂= 583±37 ms n = 7、車両でのコントロール、p <0.05 ANOVA）。MDLは、-30 mV（0.488±0.03、n = 12、コントロールなしの車両、0.4502±0.0210、n = 9対0.166±0.05pa/pf、n = 5、mdlでn = 9）で記録されたinal密度を有意に減少させました。電流と電圧の関係の測定により、活動電位プラトーを含む広範な電位でMDLによって密度が低下したことが実証されました。同時に、MDL処理VCMでは、定常状態の活性化と不活性化の膜電位依存性が変わらなかった。私たちのECCモデルは、カルパイン阻害が、脈拍列における活動電位持続時間と細胞内拡張期ca²⁺蓄積を減らすことにより、筋細胞機能を大幅に改善すると予測しました。 結論：カルパイン阻害は、高細胞内Ca²の存在下での犬心室心筋細胞の失敗において不均一な変化を逆転させます。具体的には、密度が低下し、inal速度論を加速し、筋細胞の電気反応とCA²⁺処理が改善され、シリコシミュレーションが予測されます。
UNLABELLED: Calpain is an intracellular Ca²⁺-activated protease that is involved in numerous Ca²⁺ dependent regulation of protein function in many cell types. This paper tests a hypothesis that calpains are involved in Ca²⁺-dependent increase of the late sodium current (INaL) in failing heart. Chronic heart failure (HF) was induced in 2 dogs by multiple coronary artery embolization. Using a conventional patch-clamp technique, the whole-cell INaL was recorded in enzymatically isolated ventricular cardiomyocytes (VCMs) in which INaL was activated by the presence of a higher (1 μM) intracellular [Ca²⁺] in the patch pipette. Cell suspensions were exposed to a cell- permeant calpain inhibitor MDL-28170 for 1-2 h before INaL recordings. The numerical excitation-contraction coupling (ECC) model was used to evaluate electrophysiological effects of calpain inhibition in silico. MDL caused acceleration of INaL decay evaluated by the two-exponential fit (τ₁ = 42±3.0 ms τ₂ = 435±27 ms, n = 6, in MDL vs. τ₁ = 52±2.1 ms τ₂ = 605±26 control no vehicle, n = 11, and vs. τ₁ = 52±2.8 ms τ₂ = 583±37 ms n = 7, control with vehicle, P<0.05 ANOVA). MDL significantly reduced INaL density recorded at -30 mV (0.488±0.03, n = 12, in control no vehicle, 0.4502±0.0210, n = 9 in vehicle vs. 0.166±0.05pA/pF, n = 5, in MDL). Our measurements of current-voltage relationships demonstrated that the INaL density was decreased by MDL in a wide range of potentials, including that for the action potential plateau. At the same time the membrane potential dependency of the steady-state activation and inactivation remained unchanged in the MDL-treated VCMs. Our ECC model predicted that calpain inhibition greatly improves myocyte function by reducing the action potential duration and intracellular diastolic Ca²⁺ accumulation in the pulse train. CONCLUSIONS: Calpain inhibition reverses INaL changes in failing dog ventricular cardiomyocytes in the presence of high intracellular Ca²⁺. Specifically it decreases INaL density and accelerates INaL kinetics resulting in improvement of myocyte electrical response and Ca²⁺ handling as predicted by our in silico simulations.
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