SSR128129Eの分子機構、FGF受容体シグナル伝達の細胞外作用、小分子、アロステリック阻害剤である

線維芽細胞成長因子（FGF）/線維芽細胞成長因子受容体（FGFR）シグナル伝達ネットワークは、細胞の成長、生存、分化、および血管新生において重要な役割を果たします。FGFRシグナル伝達の規制緩和は、がんの発生につながる可能性があります。ここでは、受容体の細胞外部分に結合するFGFR阻害剤であるSSR128129E（SSR）を報告します。SSRは、FGFRへの結合のためにFGFと競合しませんが、結晶学的研究、核磁気共鳴、フーリエ変換赤外線分光法、分子動力学シミュレーション、自由エネルギーの計算、構造によって示されるように、FGFFR内在化に関連するFGF誘導シグナル伝達を阻害します。活動関係分析、およびFGFR変異誘発。全体として、SSRはFGF/FGFRシグナル伝達の小分子アロステリック阻害剤であり、FGFRの細胞外部分への結合を介して作用します。

The fibroblast growth factor (FGF)/fibroblast growth factor receptor (FGFR) signaling network plays an important role in cell growth, survival, differentiation, and angiogenesis. Deregulation of FGFR signaling can lead to cancer development. Here, we report an FGFR inhibitor, SSR128129E (SSR), that binds to the extracellular part of the receptor. SSR does not compete with FGF for binding to FGFR but inhibits FGF-induced signaling linked to FGFR internalization in an allosteric manner, as shown by crystallography studies, nuclear magnetic resonance, Fourier transform infrared spectroscopy, molecular dynamics simulations, free energy calculations, structure-activity relationship analysis, and FGFR mutagenesis. Overall, SSR is a small molecule allosteric inhibitor of FGF/FGFR signaling, acting via binding to the extracellular part of the FGFR.