プレグナンX受容体活性のエピジェネティック制御

Permane X受容体（PXR、NR1I2）は、外生物性解毒ネットワークの遺伝子の発現を協調的に調節する際に、生体異物センサーおよびエフェクターとして機能するリガンド依存性核受容体（NR）です。PXRは、レチノティックX受容体RXRを使用した二量体化により転写調節機能を発揮し、PXR-RXR複合体は遺伝子発現を調節するための特定のDNA配列に結合します。PXR機能は、クロマチン修飾、DNAメチル化、および非コードRNAによってエピジェネティックレベルで調節されます。クロマチン修飾は、ステロイドコアクチベーター（SRCS）、コルプレッサー（NCOR/SMRT）、肝細胞核因子4アルファ、増殖因子活性化受容体γコアアクティベーター1アルファ、プロリフェレーター、プロリフェレーター、プロリフェレーター、プロリフェレーター、プロリフェレーター、プロリフェレーター、プロリフェレーター、プロリフェレーター、プロリフ化剤メチルトランフェラーゼ1. PXR 1. PXR 1. PXR 1. PXRを含むコアギュレーター複合体との相互作用を通じて、クロマチンの修飾が実行されます。アセチル化、リン酸化、およびスモイル化によって修飾され、PXRのプロモーターは「CPG」島でメチル化できます。これらの要因は、PXR活性を調節できる方法を集合的に決定し、それによりPXR調節薬物代謝反応の大きさと持続時間に影響を与えます。PXRのほとんどの研究は、メッセンジャーRNAの生成を担当する転写因子としての役割に焦点を当てています。最近の新たな証拠は、PXRが転写レベルと翻訳レベルの両方で遺伝子発現を調節することを示唆しています。このレビューは、PXRの遺伝子調節活性にとって重要であることがわかったエピジェネティックなメカニズムに関する最近の研究を強調し、異物の代謝と有害な薬物反応におけるその意味を議論しています。

Pregnane X receptor (PXR, NR1I2) is a ligand-dependent nuclear receptor (NR) that functions as a xenobiotic sensor and effector in coordinately regulating expression of genes of the xenobiotic detoxification network. PXR exerts its transcriptional regulatory functions by dimerization with retinoic X receptor RXR, and PXR-RXR complex binds to specific DNA sequences for regulating gene expression. PXR functions are regulated at the epigenetic level by chromatin modifications, DNA methylation and noncoding RNA. Chromatin modifications are carried out, in part, through interaction with coregulator complexes, including steroid coactivators (SRCs), corepressors (NcoR/SMRT), hepatocyte nuclear factor 4 alpha, proliferator activated receptor γ coactivator 1 alpha and protein arginine methyltransferase 1. PXR can be modified by acetylation, phosphorylation and sumoylation, and the promoter of PXR can be methylated at the "CpG" island. These factors collectively determine the ways in which PXR activity can be regulated, thereby affecting the magnitude and duration of the PXR-regulated drug metabolic responses. Most studies of PXR focus on its role as a transcription factor, which is responsible for the generation of messenger RNA. Recent emerging evidence suggests that PXR regulates gene expression at both transcriptional and translational levels. This review highlights recent research on the epigenetic mechanisms that are found to be important for the gene-regulatory activity of PXR and discusses their implications in xenobiotic metabolism and adverse drug responses.