腫瘍性転写因子は膵臓β細胞機能を調節します

β細胞機能の正確な調節は、血糖恒常性を維持するために重要です。PAX6は、インスリンやGLUT2などのβ細胞特異的因子の重要な調節因子です。発達中の眼の研究は、Pax6がMITFと相互作用して色素細胞の分化を調節することを示唆しています。ここでは、MITFはPax6のように、マウスの出生後の発達中および成体膵島ですべての膵臓内分泌細胞で発現していることを示しています。MITF機能喪失変異は、グルコース耐性の改善とインスリン分泌の強化をもたらしますが、成体マウスのβ細胞腫瘤の増加はありません。変異体β細胞は、野生型細胞よりもグルコースに応答してより多くのインスリンを分泌し、MITFがβ細胞機能の調節に関与していることを示唆しています。実際、グルコース恒常性（インスリンとGLUT2）とβ細胞の形成と機能（PAX4およびPAX6）を維持するために重要な遺伝子の転写は、MITF変異体膵島で有意に上方制御されています。PAX6発現の増加は、インスリンとGLUT2転写を活性化するため、MITF変異体動物で観察されるβ細胞機能の改善を引き起こす可能性があります。クロマチン免疫沈降分析は、MITFがPAX4およびPAX6調節領域に結合することを示しており、MITFが野生型β細胞での転写を抑制することを示唆しています。MITFはPax6転写を直接調節し、β細胞機能を制御することを実証します。

Precise regulation of β-cell function is crucial for maintaining blood glucose homeostasis. Pax6 is an essential regulator of β-cell-specific factors like insulin and Glut2. Studies in the developing eye suggest that Pax6 interacts with Mitf to regulate pigment cell differentiation. Here, we show that Mitf, like Pax6, is expressed in all pancreatic endocrine cells during mouse postnatal development and in the adult islet. A Mitf loss-of-function mutation results in improved glucose tolerance and enhanced insulin secretion but no increase in β-cell mass in adult mice. Mutant β-cells secrete more insulin in response to glucose than wild-type cells, suggesting that Mitf is involved in regulating β-cell function. In fact, the transcription of genes critical for maintaining glucose homeostasis (insulin and Glut2) and β-cell formation and function (Pax4 and Pax6) is significantly upregulated in Mitf mutant islets. The increased Pax6 expression may cause the improved β-cell function observed in Mitf mutant animals, as it activates insulin and Glut2 transcription. Chromatin immunoprecipitation analysis shows that Mitf binds to Pax4 and Pax6 regulatory regions, suggesting that Mitf represses their transcription in wild-type β-cells. We demonstrate that Mitf directly regulates Pax6 transcription and controls β-cell function.