免疫応答性遺伝子1タンパク質は、イタコン酸産生を触媒することにより、代謝を免疫に結び付けます

免疫学的遺伝子1（IRG1）は、炎症中の哺乳類のマクロファージで高度に発現していますが、その生物学的機能はまだ解明されていません。ここでは、IRG1は、シスアコンボクシテ酸塩のトリカルボン酸サイクル中間体であるCis-Aconitateの脱炭酸を介して、イタコン酸（メチレンスッシン酸とも呼ばれる）を産生する酵素をコードする遺伝子として識別します。マウス免疫細胞とヒト免疫細胞の両方で利益と機能のアプローチを使用して、IRG1発現レベルは、以前に抗菌薬効果を持つことが提案されている代謝物であるイタコン酸の量と相関していることがわかりました。IRG1タンパク質を精製し、酵素アッセイにおけるCis-Aconitate Decarboxylating活性を特定しました。イタコン酸は、特定の条件下での細菌の成長に不可欠な経路であるグリオキシル酸シャントの重要な酵素であるイソクエン酸リアーゼを阻害する有機化合物です。ここでは、イタコン酸が、サルモネラエンテリカやマイコバクテリウム結核などのイソクエン酸リアーゼを発現する細菌の成長を阻害することを示しています。さらに、マクロファージでのIRG1遺伝子サイレンシングは、細胞内イタコン酸レベルを有意に低下させ、細菌感染中の抗菌薬活性を有意に減少させました。まとめると、我々の結果は、IRG1がイタコン酸産生を触媒することにより、細胞の代謝と免疫防御を結合することを示しています。

Immunoresponsive gene 1 (Irg1) is highly expressed in mammalian macrophages during inflammation, but its biological function has not yet been elucidated. Here, we identify Irg1 as the gene coding for an enzyme producing itaconic acid (also known as methylenesuccinic acid) through the decarboxylation of cis-aconitate, a tricarboxylic acid cycle intermediate. Using a gain-and-loss-of-function approach in both mouse and human immune cells, we found Irg1 expression levels correlating with the amounts of itaconic acid, a metabolite previously proposed to have an antimicrobial effect. We purified IRG1 protein and identified its cis-aconitate decarboxylating activity in an enzymatic assay. Itaconic acid is an organic compound that inhibits isocitrate lyase, the key enzyme of the glyoxylate shunt, a pathway essential for bacterial growth under specific conditions. Here we show that itaconic acid inhibits the growth of bacteria expressing isocitrate lyase, such as Salmonella enterica and Mycobacterium tuberculosis. Furthermore, Irg1 gene silencing in macrophages resulted in significantly decreased intracellular itaconic acid levels as well as significantly reduced antimicrobial activity during bacterial infections. Taken together, our results demonstrate that IRG1 links cellular metabolism with immune defense by catalyzing itaconic acid production.