細胞外マトリックスメカニクスの変化による肺血管透過性とエンドトキシン誘発性肺浮腫の制御

血管透過性の増加は、急性呼吸困難症候群、癌、炎症など、多くの疾患に寄与します。血管障壁機能に関する過去のほとんどの研究は、腫瘍腎症因子αなどの可溶性調節因子に焦点を合わせています。ここでは、肺血管透過性が細胞外マトリックス構造の変化によって機械的に制御されることを示します。私たちの研究は、in vitroで細胞外マトリックスコンプライアンスを変化させ、in vivoでリシルオキシダーゼ媒介コラーゲン架橋を操作することにより、肺血管漏出を増加させることができることを明らかにしています。正常レベルと比較して細胞外マトリックスの剛性を減少または増加させると、接合部の完全性が混乱し、血管の漏れが増加します。重要なことに、血管透過性のエンドトキシン誘発性の増加は、細胞外マトリックス剛性とリシルオキシダーゼ活性の付随的な増加を伴い、リシルオキシダーゼ活性を阻害することで防止できます。肺血管漏出の重要な調節因子としてのリシルオキシダーゼと細胞外マトリックスの同定は、肺浮腫および異常な血管透過性によって引き起こされる他の疾患の治療のための新しい治療アプローチの発生につながる可能性があります。

Increased vascular permeability contributes to many diseases, including acute respiratory distress syndrome, cancer and inflammation. Most past work on vascular barrier function has focused on soluble regulators, such as tumour-necrosis factor-α. Here we show that lung vascular permeability is controlled mechanically by changes in extracellular matrix structure. Our studies reveal that pulmonary vascular leakage can be increased by altering extracellular matrix compliance in vitro and by manipulating lysyl oxidase-mediated collagen crosslinking in vivo. Either decreasing or increasing extracellular matrix stiffness relative to normal levels disrupts junctional integrity and increases vascular leakage. Importantly, endotoxin-induced increases of vascular permeability are accompanied by concomitant increases in extracellular matrix rigidity and lysyl oxidase activity, which can be prevented by inhibiting lysyl oxidase activity. The identification of lysyl oxidase and the extracellular matrix as critical regulators of lung vascular leakage might lead to the development of new therapeutic approaches for the treatment of pulmonary oedema and other diseases caused by abnormal vascular permeability.