補体膜攻撃複合体は、NLRP3インフラマソームの活性化につながる細胞内Ca2+フラックスを引き起こします

溶解細胞の古典的な役割とは別に、補体（MAC）の膜攻撃複合体は、細胞に対するさまざまな非致死効果を引き起こし、炎症への駆動として機能します。本研究では、インフラマソームの活性化に対するこれらの非致死的影響を調査することを選択しました。サブラスティックMAC攻撃後、イノシトール1,4,5-三リン酸受容体（IP3R）およびイノシトール網膜腔からのCa（2+）放出により、少なくとも部分的にCa（2+）放出により、細胞質Ca（2+）濃度が増加することがわかりました。リアノジン受容体（RYR）チャネル。細胞内Ca（2+）濃度のこの増加は、「ミトコンドリアカルシウムウニポーター」（MCU）を介してミトコンドリアマトリックスにCa（2+）蓄積をもたらし、ミトコンドリア膜貫通電位の喪失により、NLRP3インフラマソームの活性化とIL-1βが放出されます。NLRP3はミトコンドリアと共局在し、おそらくカルシウムの増加と結果として生じるミトコンドリア機能障害を感知し、カスパーゼの活性化とアポトーシスを引き起こします。これは、サブリンティックMAC攻撃の非致死的効果をインフラマソームの活性化と結びつけ、異性愛者が炎症とアポトーシスを促進できるメカニズムを提供する最初の研究です。

The membrane attack complex of complement (MAC), apart from its classical role of lysing cells, can also trigger a range of non-lethal effects on cells, acting as a drive to inflammation. In the present study, we chose to investigate these non-lethal effects on inflammasome activation. We found that, following sublytic MAC attack, there is increased cytosolic Ca(2+) concentration, at least partly through Ca(2+) release from the endoplasmic reticulum lumen via the inositol 1,4,5-triphosphate receptor (IP3R) and ryanodine receptor (RyR) channels. This increase in intracellular Ca(2+) concentration leads to Ca(2+) accumulation in the mitochondrial matrix via the 'mitochondrial calcium uniporter' (MCU), and loss of mitochondrial transmembrane potential, triggering NLRP3 inflammasome activation and IL-1β release. NLRP3 co-localises with the mitochondria, probably sensing the increase in calcium and the resultant mitochondrial dysfunction, leading to caspase activation and apoptosis. This is the first study that links non-lethal effects of sublytic MAC attack with inflammasome activation and provides a mechanism by which sublytic MAC can drive inflammation and apoptosis.