HIV-1プロテアーゼを標的とする抗レトロウイルス薬の設計のための極性溶媒和と構成エントロピーの重要性

KNI-10033とKNI-10075の両方は、ピコモル範囲に親和性を持つ高親和性前臨床HIV-1プロテアーゼ（PR）阻害剤です。この研究では、分子力学ポアソン - ボルツマン表面積（MM-PBSA）法を使用して、野生型および変異したプロテアーゼに対するこれら2つのHIV-1 PR阻害剤の効力を調査しています。標的タンパク質の薬物。結合自由エネルギーの分解は、結合親和性または突然変異誘発性親和性の変化の起源を明らかにします。私たちの計算は、突然変異I50Vが両方の阻害剤に対して薬剤耐性を引き起こすことを示しています。一方、変異体I84VはKNI-10075に対して薬物耐性を引き起こすが、KNI-10033は野生型プロテアーゼと比較してI84V変異体に対してより強力であると予測しています。薬剤耐性は、主にファンデルワールスの相互作用と構成エントロピーの不利な変化から生じます。後者は、頻繁に行われたように、一般的には適切ではないように、相対的な結合親和性の計算における構成エントロピーの変化を無視することが一般的に適切ではないことを示しています。結合した複合体PR（I50V）-KNI-10075の場合、極性溶媒和自由エネルギーの増加も薬剤耐性に寄与します。KNI-10033またはKNI-10075の野生型プロテアーゼへの結合を支配する相互作用を阻害剤DarunavirまたはGRL-06579Aと比較すると、極性溶媒和遊離エネルギーの重要性が明らかになります。分子間静電およびファンデルワールスの相互作用と溶媒和自由エネルギーの非極成分からの寄与は、PR-KNI-10033またはPR-KNI-10075にとってより有利ですが、PR-DRVまたはPR-GRL-06579Aと比較して。KNI-10033およびKNI-10075は、Darunavirと同様の親和性と、GRL-06579Aと比較して低い結合親和性を示しています。これは、KNI-10033またはKNI-10075と比較して、DarunavirまたはGRL-06579Aにとって好ましくない極性溶媒和自由エネルギーのためです。ここで明らかにしたように極性溶媒和の重要性は、構造検査だけでは、薬物の設計の結合親和性と親和性の変化への重要な貢献を特定するのに十分ではないが、溶媒和効果を考慮しなければならないことを強調しています。結合と薬剤耐性を支配する分子力の詳細な理解は、現在の薬物に対して耐性のあるHIV-1 PRバリアントに対する新しい阻害剤の設計に役立つ可能性があります。

Both KNI-10033 and KNI-10075 are high affinity preclinical HIV-1 protease (PR) inhibitors with affinities in the picomolar range. In this work, the molecular mechanics Poisson-Boltzmann surface area (MM-PBSA) method has been used to investigate the potency of these two HIV-1 PR inhibitors against the wild-type and mutated proteases assuming that potency correlates with the affinity of the drugs for the target protein. The decomposition of the binding free energy reveals the origin of binding affinities or mutation-induced affinity changes. Our calculations indicate that the mutation I50V causes drug resistance against both inhibitors. On the other hand, we predict that the mutant I84V causes drug resistance against KNI-10075 while KNI-10033 is more potent against the I84V mutant compared to wild-type protease. Drug resistance arises mainly from unfavorable shifts in van der Waals interactions and configurational entropy. The latter indicates that neglecting changes in configurational entropy in the computation of relative binding affinities as often done is not appropriate in general. For the bound complex PR(I50V)-KNI-10075, an increased polar solvation free energy also contributes to the drug resistance. The importance of polar solvation free energies is revealed when interactions governing the binding of KNI-10033 or KNI-10075 to the wild-type protease are compared to the inhibitors darunavir or GRL-06579A. Although the contributions from intermolecular electrostatic and van der Waals interactions as well as the nonpolar component of the solvation free energy are more favorable for PR-KNI-10033 or PR-KNI-10075 compared to PR-DRV or PR-GRL-06579A, both KNI-10033 and KNI-10075 show a similar affinity as darunavir and a lower binding affinity relative to GRL-06579A. This is because of the polar solvation free energy which is less unfavorable for darunavir or GRL-06579A relative to KNI-10033 or KNI-10075. The importance of the polar solvation as revealed here highlights that structural inspection alone is not sufficient for identifying the key contributions to binding affinities and affinity changes for the design of drugs but that solvation effects must be taken into account. A detailed understanding of the molecular forces governing binding and drug resistance might assist in the design of new inhibitors against HIV-1 PR variants that are resistant against current drugs.