ポリエーテルイオノフォア抗生物質であるモネンシンは、小胞体ストレス、DR5のアップレギュレーションおよびCフリップダウンレギュレーションを介して神経膠腫細胞のトレイル抵抗を克服します

腫瘍壊死因子関連のアポトーシス誘発リガンド（TRAIL）は、正常細胞よりも癌細胞に対して優先的に細胞毒性です。しかし、悪性神経膠腫細胞を含む多くの癌細胞は、トレイルに耐性がある傾向があります。モネンシン（獣医学で広く使用されているポリエーテルイオノフォア抗生物質）およびサリノマイシン（モネンシンに構造的に関連し、癌幹細胞阻害活性を示す化合物）は現在、抗がん剤候補として認識されています。この研究では、モネンシンは、トレイルを介したアポトーシスに対して、通常の星状細胞ではなく、さまざまな神経膠腫細胞を効果的に感作することを示しています。これは、少なくともモネンシン誘発性小胞体（ER）ストレス、CHOPを介したDR5アップレギュレーションおよびC-FLIPのプロテアソーム媒介ダウンレギュレーションを介して発生します。興味深いことに、サリノマイシン、ニゲリシン、ナラシン、ラサロシドAなどの他のポリエーテル抗生物質は、ERストレス、CHOPを介したDR5アップレギュレーション、Cフリップダウンレギュレーションを介して神経膠腫細胞のトレイル媒介アポトーシスを刺激しました。まとめると、これらの結果は、神経膠腫細胞とTRAILおよびポリエーテルイオノフォア抗生物質との組み合わせ治療が効果的な治療戦略を提供する可能性があることを示唆しています。

Tumor necrosis factor-related apoptosis-induced ligand (TRAIL) is preferentially cytotoxic to cancer cells over normal cells. However, many cancer cells, including malignant glioma cells, tend to be resistant to TRAIL. Monensin (a polyether ionophore antibiotic that is widely used in veterinary medicine) and salinomycin (a compound that is structurally related to monensin and shows cancer stem cell-inhibiting activity) are currently recognized as anticancer drug candidates. In this study, we show that monensin effectively sensitizes various glioma cells, but not normal astrocytes, to TRAIL-mediated apoptosis; this occurs at least partly via monensin-induced endoplasmic reticulum (ER) stress, CHOP-mediated DR5 upregulation and proteasome-mediated downregulation of c-FLIP. Interestingly, other polyether antibiotics, such as salinomycin, nigericin, narasin and lasalocid A, also stimulated TRAIL-mediated apoptosis in glioma cells via ER stress, CHOP-mediated DR5 upregulation and c-FLIP downregulation. Taken together, these results suggest that combined treatment of glioma cells with TRAIL and polyether ionophore antibiotics may offer an effective therapeutic strategy.