エボラウイルスに感染した樹状細胞の成熟の欠如は、少なくとも2つのウイルスドメインの協同効果に起因します

エボラウイルス（EBOV）感染症は、Tリンパ球の直接感染がない場合のTリンパ球応答、Tリンパ球アポトーシス、およびリンパ球減少症によって特徴付けられます。対照的に、樹状細胞（DC）は感染していますが、適切に成熟することができず、それによってT細胞応答が損なわれます。強化された緑色蛍光タンパク質を発現する組換えウイルスを生成し、いくつかの潜在的に免疫調節するドメインに影響を与える変異を運ぶことにより、DC成熟の調節におけるEBOVタンパク質の寄与を調査しました。それらには、VP24およびVP35タンパク質で以前に特定された生来の応答拮抗薬ドメイン（IRAD）と同様に、エンベロープ糖タンパク質（GP）ドメインが含まれていました。無関係なベクターで発現するGPは、野生型EBOVではなく、DCの成熟を強く誘導することがわかっており、GP機能ドメインを障害の変異を運ぶ組換えEBOVの感染症はDCの成熟を回復しませんでした。対照的に、VP35のIRADを無効にする突然変異を運ぶ各ウイルスは、DC成熟マーカーの劇的なアップレギュレーションを誘発しました。これは感染に依存していましたが、GPとの相互作用ではありませんでした。IRADの無効化は、サイトカインとケモカインの分泌の最大数百倍の増加をもたらしました。さらに、これらの変異は、その成熟の密接な相関を表し、おそらく移動性DCからリンパ節DCへの抗原の移動を促進すると考えられます。したがって、個々のIRADはDCの成熟を抑制するには不十分です。むしろ、EBOV感染中に観察されるDC成熟と「免疫麻痺」の抑制は、2つ以上の個々のIRADの協同効果に起因します。

Ebola virus (EBOV) infections are characterized by deficient T lymphocyte responses, T lymphocyte apoptosis, and lymphopenia in the absence of direct infection of T lymphocytes. In contrast, dendritic cells (DC) are infected but fail to mature appropriately, thereby impairing the T cell response. We investigated the contributions of EBOV proteins in modulating DC maturation by generating recombinant viruses expressing enhanced green fluorescent protein and carrying mutations affecting several potentially immunomodulating domains. They included envelope glycoprotein (GP) domains, as well as innate response antagonist domains (IRADs) previously identified in the VP24 and VP35 proteins. GP expressed by an unrelated vector, but not the wild-type EBOV, was found to strongly induce DC maturation, and infections with recombinant EBOV carrying mutations disabling GP functional domains did not restore DC maturation. In contrast, each of the viruses carrying mutations disabling any IRAD in VP35 induced a dramatic upregulation of DC maturation markers. This was dependent on infection, but not interaction with GP. Disabling of IRADs also resulted in up to a several hundredfold increase in secretion of cytokines and chemokines. Furthermore, these mutations induced formation of homotypic DC clusters, which represent close correlates of their maturation and presumably facilitate transfer of antigen from migratory DC to lymph node DC. Thus, an individual IRAD is insufficient to suppress DC maturation; rather, the suppression of DC maturation and the "immune paralysis" observed during EBOV infections results from a cooperative effect of two or more individual IRADs.