NMDA受容体サブユニット組成は、ベータアミロイド誘発性神経変性とシナプス損失を決定します

アミロイドベータ（Aβ）とタウの凝集体は、神経変性とシナプス喪失につながるアルツハイマー病（AD）の特徴です。増加する証拠は、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の阻害がAD神経病理学の特定の側面を緩和する可能性があることを示唆していますが、AβおよびTAUを介した毒性の異なるNMDARサブタイプの正確な役割はまだ解明されていないことを示唆しています。ヒト野生型タウタンパク質（HTAU）のシンドビスウイルス媒介発現と組み合わせたARCAβトランスジェニックマウスのマウス器官型海馬スライス培養を使用して、Aβがタウと独立して樹状突起脊椎の喪失を引き起こしたことを示します。しかし、HTAUのリン酸化の増加を伴うAβ誘発細胞死には、HTAUの存在が必要でした。NR2Bを含むNMDARの阻害は、GSK-3βの活性化を防止することにより、Aβ誘発HTAUリン酸化と毒性を廃止しましたが、樹状突起脊椎の喪失には影響しませんでした。反比例すると、NR2A含有NMDAR阻害とNR2Aサブユニットノックアウトは、樹状突起脊椎の喪失を減少させましたが、HTAUに対するAβ効果は低下しませんでした。一次ニューロンにおけるシナプス外NMDARの活性化は、NR2B-NMDAR阻害によって防止されるが、NR2Aノックアウトではなく、HTAU発現ニューロンの変性を引き起こしました。さらに、ARCAβトランスジェニック培養ではカスパーゼ-3活性が増加しました。NR2Aノックアウトによって活性は低下しましたが、NR2B阻害によっては減少しました。したがって、カスパーゼ-3阻害は脊椎損失を廃止しましたが、ARCAβトランスジェニックスライス培養におけるHTAU依存性毒性は廃止されませんでした。我々のデータは、AβがNR2A含有NMDARおよび活性カスパーゼ-3を含む経路を介して樹状突起脊椎の損失を誘導するのに対し、カスパゼ-3とは無関係に、HTAU依存性神経変性にESYN NR2B含有NMDARの活性化が必要であることを示しています。

Aggregates of amyloid-beta (Aβ) and tau are hallmarks of Alzheimer's disease (AD) leading to neurodegeneration and synaptic loss. While increasing evidence suggests that inhibition of N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) may mitigate certain aspects of AD neuropathology, the precise role of different NMDAR subtypes for Aβ- and tau-mediated toxicity remains to be elucidated. Using mouse organotypic hippocampal slice cultures from arcAβ transgenic mice combined with Sindbis virus-mediated expression of human wild-type tau protein (hTau), we show that Aβ caused dendritic spine loss independently of tau. However, the presence of hTau was required for Aβ-induced cell death accompanied by increased hTau phosphorylation. Inhibition of NR2B-containing NMDARs abolished Aβ-induced hTau phosphorylation and toxicity by preventing GSK-3β activation but did not affect dendritic spine loss. Inversely, NR2A-containing NMDAR inhibition as well as NR2A-subunit knockout diminished dendritic spine loss but not the Aβ effect on hTau. Activation of extrasynaptic NMDARs in primary neurons caused degeneration of hTau-expressing neurons, which could be prevented by NR2B-NMDAR inhibition but not by NR2A knockout. Furthermore, caspase-3 activity was increased in arcAβ transgenic cultures. Activity was reduced by NR2A knockout but not by NR2B inhibition. Accordingly, caspase-3 inhibition abolished spine loss but not hTau-dependent toxicity in arcAβ transgenic slice cultures. Our data show that Aβ induces dendritic spine loss via a pathway involving NR2A-containing NMDARs and active caspase-3 whereas activation of eSyn NR2B-containing NMDARs is required for hTau-dependent neurodegeneration, independent of caspase-3.