ドーパミンD2-ニュロテンシン1受容体ヘテロマーのドーパミンD2受容体シグナル伝達ダイナミクス

生化学的、組織化学的、共免疫沈降実験は、酸素および神経細胞菌の相互作用を示す背側および腹側帯域における拮抗的なドーパミンD2（D2R）およびニューロテンセン1（NTS1R）受容体相互作用の存在を示しています。Bioluminiscence Resonance Energy Transfer（BRET（2））により、生きているHEK293T細胞におけるD2LR/NTS1RとD2SR/NTS1Rヘテロマーの両方の存在に関する現在の研究で初めて得られました。共焦点レーザー顕微鏡を介して、NTS1R（GFP2）およびD2R（YFP）もこれらの細胞の原形質膜にコロッキングされることが示されました。バイオインフォマティック分析は、受容体のガイドクラスプ相互作用に関与することによりD2R/NTS1Rヘテロマーの形成に寄与する可能性のある2つの参加受容体における3つの相同性プロトリプレット（TVM、DLLおよび/またはLRA）の基本セットの存在を示唆しています。インターフェース。CREBレポーター遺伝子アッセイは、ニューロテンシン受容体アゴニストJMV 449が、Agonist QuinpiroleのようなD2Rの効力を著しく低下させ、Forskolin誘導CREBシグナルの増加を阻害することを示しました。対照的に、ニューロテンシンアゴニストは、キンピロールの効力を著しく増加させてMAPK経路を活性化することがわかった。ニューロテンシン受容体アゴニストによって生成されるD2Rシグナル伝達のこれらの動的変化は、細胞質膜レベル（MAPK経路）でのPKC活性化における血漿膜レベル（CREB経路）および相乗的相互作用でのD2LR-NTS1Rヘテロマーにおける拮抗的なアロステリック受容体相互作用を含む可能性があります。

Biochemical, histochemical and coimmunoprecipitation experiments have indicated the existence of antagonistic dopamine D2 (D2R) and neurotensin 1 (NTS1R) receptor-receptor interactions in the dorsal and ventral striatum indicating a potential role of these receptor-receptor interactions in Parkinson's disease and schizophrenia. By means of Bioluminiscence Resonance energy transfer (BRET(2)) evidence has for the first time been obtained in the current study for the existence of both D2LR/NTS1R and D2SR/NTS1R heteromers in living HEK293T cells. Through confocal laser microscopy the NTS1R(GFP2) and D2R(YFP) were also shown to be colocated in the plasma membrane of these cells. A bioinformatic analysis suggests the existence of a basic set of three homology protriplets (TVM, DLL and/or LRA) in the two participating receptors which may contribute to the formation of the D2R/NTS1R heteromers by participating in guide-clasp interactions in the receptor interface. The CREB reporter gene assay indicated that the neurotensin receptor agonist JMV 449 markedly reduced the potency of the D2R like agonist quinpirole to inhibit the forskolin induced increase of the CREB signal. In contrast, the neurotensin agonist was found to markedly increase the quinpirole potency to activate the MAPK pathway as also studied with luciferase reporter gene assay measuring the degree of SRE activity as well as with ERK1/2 phosphorylation assays. These dynamic changes in D2R signaling produced by the neurotensin receptor agonist may involve antagonistic allosteric receptor-receptor interactions in the D2LR-NTS1R heteromers at the plasma membrane level (CREB pathway) and synergistic interactions in PKC activation at the cytoplasmatic level (MAPK pathway).