ファースト状態のドキシルアミン水素膜コーティングされたドキシルアミン水素コーティングされた錠剤の2つの強度（125 mgおよび25 mg）の薬物動態線量比例

背景：エタノールアミンベースの抗ヒスタミン薬であるドキシルアミンは、鎮静効果のために不眠症の短期管理に使用されます。ドキシルアミンの薬物動態の用量比例に関するデータは利用できませんが、この薬はヨーロッパ諸国で50年以上販売されています。 目的：この研究の目的は、健康なヒト被験者の絶食条件下での1回の経口投与後のドキシルアミン水素水素の2つの販売強度（12.5 mgおよび25 mg）の用量比例を評価して比較することでした。 研究デザイン：これは、単一中心の無作為化、単一用量、実験室、2期間、2つのシーケンス、クロスオーバー研究でした。 設定：この研究は、フェーズI臨床ユニットで実施されました。 被験者と方法：12.5 mg（8.7 mgのドキシルアミン塩基に相当）または25 mg（ドキシルアミン塩基の17.4 mgに相当）のドキシルアミン水素の単回投与量を、各研究期間の絶食条件下で健康なボランティアに投与しました。薬物投与は、7暦日のウォッシュアウト期間によって分離されました。血液サンプルを投与後最大60時間採取し、血漿ドキシルアミンレベルは、タンデム質量分析検出を備えた超高性能液体クロマトグラフィー法によって決定されました。薬物動態パラメーターは、非コンパートメント分析を使用して計算されました。用量比例性は、濃度時間曲線（AUCT正規化）の下のパラメーター領域に基づいて評価されました。安全性は、有害事象、標準的な臨床検査室評価、バイタルサイン、および12リード心電図（ECG）の評価を通じて評価されました。 結果：合計で、12人の健康なボランティア（3人の男性; 9人の女性）が研究に含まれていました。平均最大観測された血漿濃度（CMAX）および濃度時間の下の面積は、ドキシルアミン水素12.5 mgおよび25 mgの錠剤の時間ゼロから時間への時間t（Auct）（Auct）が直線的かつ用量依存的に増加しました[12.5 mg：平均Cmax 61.94 ng/ML、変動係数（CV）23.2％;平均Auct 817.33 ng・h/ml、CV 27.4％;25 mg：平均CMAX 124.91 ng/ml、CV 18.7％。平均AUCT 1630.85 ng・h/ml、CV 22.8％]。平均Auct正規化は815.43 ng・h/ml、25 mgでCV 22.8％でした。AUCTの用量正規化された幾何平均比（％、12.5 mg/25 mg）は98.92（90％CI：92.46、105.83）でした。最も一般的な有害事象は傾斜でした。 結論：健康なボランティアでは、ドキシルアミンへの曝露は12.5〜25 mgの治療用量範囲に比例していた。結果に基づいて、全身暴露の予測可能かつ線形の増加が予想されます。ドキシルアミン水素コサイン酸は安全で、忍容性が高かった。

BACKGROUND: Doxylamine succinate, an ethanolamine-based antihistamine, is used in the short-term management of insomnia because of its sedative effects. No data on the dose proportionality of the pharmacokinetics of doxylamine are available, although this drug has been marketed in European countries for more than 50 years. OBJECTIVE: The objective of this study was to evaluate and compare the dose proportionality between two marketed strengths (12.5 mg and 25 mg) of doxylamine hydrogen succinate after a single oral dose administration under fasting conditions in healthy human subjects. STUDY DESIGN: This was a single-center, randomized, single dose, laboratory-blinded, two-period, two-sequence, crossover study. SETTING: The study was conducted in a phase I clinical unit. SUBJECTS AND METHODS: A single oral dose of doxylamine hydrogen succinate of 12.5 mg (equivalent to 8.7 mg of doxylamine base) or 25 mg (equivalent to 17.4 mg of doxylamine base) was administered to healthy volunteers under fasting conditions in each study period. The drug administrations were separated by a wash-out period of 7 calendar days. Blood samples were collected for up to 60 h post-dose, and plasma doxylamine levels were determined by an ultra high-performance liquid chromatography method with tandem mass spectrometry detection. Pharmacokinetic parameters were calculated using non-compartmental analysis. Dose proportionality was assessed based on the parameter area under the concentration-time curve (AUCt normalized). Safety was evaluated through assessment of adverse events, standard laboratory evaluations, vital signs and 12-lead electrocardiogram (ECG). RESULTS: In total, 12 healthy volunteers (3 male; 9 female) were included in the study. Mean maximum observed plasma concentration (Cmax) and area under the concentration-time curve from time zero to time t (AUCt ) of doxylamine hydrogen succinate 12.5 mg and 25 mg tablets increased linearly and dose-dependently [12.5 mg: mean Cmax 61.94 ng/mL, coefficient of variation (CV) 23.2%; mean AUCt 817.33 ng·h/mL, CV 27.4%; and 25 mg: mean Cmax 124.91 ng/mL, CV 18.7%; mean AUCt 1630.85 ng·h/mL, CV 22.8%]. Mean AUCt normalized was 815.43 ng·h/mL, CV 22.8% for 25 mg. The dose-normalized geometric mean ratio (%, 12.5 mg/25 mg) of AUCt was 98.92 (90% CI: 92.46, 105.83). The most common adverse event was somnolence. CONCLUSIONS: Exposure to doxylamine was proportional over the therapeutic dose range of 12.5-25 mg in healthy volunteers. Based on the results, a predictable and linear increase in systemic exposure can be expected. Doxylamine hydrogen succinate was safe and well tolerated.