LKB1は、FAK-LKB1複合体を介して焦点接着キナーゼ（FAK）シグナル伝達を抑制して、FAK部位の成熟と方向性の持続性を調節します

肝臓キナーゼβ1（LKB1、STK11とも呼ばれる）は、細胞極性と運動性の調節を含む複数の細胞機能を持つセリン/スレオニンキナーゼです。マウスのタンパク質研究は、LKB1の損失が異常な接着シグナル伝達を引き起こすことを示しています。ただし、この関係の機械的基盤は不明です。LKB1またはその共活性化因子STRADαを安定に枯渇させた細胞が、Tyr（397）/Tyr（861）で焦点接着キナーゼ（Fak）のリン酸化を増加させ、フィブロネクチンへの接着を強化することを示しています。FAKおよびLKB1の細胞リーディングエッジでのLKB1の蓄積と複合体に関連するLKB1は、活性化されたTyr（397）-Fakの領域から相互に除外されます。LKB1が促進した細胞は、野生型細胞と比較して方向性の持続性を欠いていますが、これはその後の薬理学的FAK阻害または枯渇によって回復し、細胞の方向性はLKB1-FAKシグナル伝達によって媒介されることを示しています。ライブセルの共焦点イメージングは​​、LKB1に促進された細胞が正常なFAK部位の成熟と離職を欠いていることを明らかにしており、接着と方向の持続性の欠陥が異常な接着力学によって引き起こされることを示唆しています。さらに、フルレングスの野生型またはLKB1 N末端ドメインの再発現はFAK活性を抑制しましたが、キナーゼドメインまたはC末端ドメインだけではありませんでした。。これらの結果に基づいて、LKB1は焦点接着部位を安定させるFAKリプレッサーとして機能し、LKB1機能が損なわれると、異常なFAKシグナル伝達が続き、急速なFAK部位の成熟と方向性の持続性が低下します。

Liver kinase β1 (LKB1, also known as STK11) is a serine/threonine kinase that has multiple cellular functions including the regulation of cell polarity and motility. Murine proteomic studies show that LKB1 loss causes aberrant adhesion signaling; however, the mechanistic underpinnings of this relationship are unknown. We show that cells stably depleted of LKB1 or its co-activator STRADα have increased phosphorylation of focal adhesion kinase (FAK) at Tyr(397)/Tyr(861) and enhanced adhesion to fibronectin. LKB1 associates in a complex with FAK and LKB1 accumulation at the cellular leading edge is mutually excluded from regions of activated Tyr(397)-FAK. LKB1-compromised cells lack directional persistence compared with wild-type cells, but this is restored through subsequent pharmacological FAK inhibition or depletion, showing that cell directionality is mediated through LKB1-FAK signaling. Live cell confocal imaging reveals that LKB1-compromised cells lack normal FAK site maturation and turnover, suggesting that defects in adhesion and directional persistence are caused by aberrant adhesion dynamics. Furthermore, re-expression of full-length wild-type or the LKB1 N-terminal domain repressed FAK activity, whereas the kinase domain or C-terminal domain alone did not, indicating that FAK suppression is potentially regulated through the LKB1 N-terminal domain. Based upon these results, we conclude that LKB1 serves as a FAK repressor to stabilize focal adhesion sites, and when LKB1 function is compromised, aberrant FAK signaling ensues, resulting in rapid FAK site maturation and poor directional persistence.