タモキシフェンは、中皮から腹膜透析における間葉系移行をブロックすることにより、腹膜膜の損傷を改善します

中皮から間葉系遷移（MMT）は、腹膜透析（PD）などの制御されていない状態では、腹膜線維症につながる可能性がある組織修復の自己調節生理学的プロセスです。PD液および他の腹膜プロセスによって誘発される腹膜線維症の最大発現は、特定の治療が存在しない腹膜硬化症（EPS）です。合成エストロゲンであるタモキシフェンは、後腹膜線維症とPDに関連するEPSの治療に成功裏に使用されています。したがって、in vitroおよび動物モデルのアプローチを使用して、タモキシフェンの有効性を評価して、腹膜線維症の引き金としてMMTを阻害しました。Omentum由来の中皮細胞（MCS）および排水由来MCを使用して、in vitro研究を実施しました。タモキシフェンは、E-カドヘリンの発現を保存し、カタツムリ、フィブロネクチン、コラーゲンI、α-スムース筋肉活動などの間葉系関連分子の発現を減少させたため、形質転換成長因子（TGF）-β1によって誘導されるMMTをブロックしました。マトリックスメタロプロテイン2。タモキシフェン治療は、TGF-β1で処理されたMCSの線維分解能力を維持し、移動能力を低下させました。タモキシフェンは、排水から非上皮MCのMMTを逆転させませんでしたが、一部の間葉分子の発現を減少させました。マウスPDモデルでは、MMTが腹膜の厚さと並行して進行することを実証しました。さらに、タモキシフェンは、腹膜厚、血管新生、間葉系MCSによるコンパクトゾーンの浸潤、および腹膜機能の改善を有意に減少させることが観察されました。タモキシフェンはまた、血管内皮成長因子とレプチンの排水レベルを低下させました。これらの結果は、タモキシフェンが腹膜線維症を治療する治療オプションであり、その保護効果がMMTプロセスの調節を介して媒介されることを示しています。

Mesothelial-to-mesenchymal transition (MMT) is an auto-regulated physiological process of tissue repair that in uncontrolled conditions such as peritoneal dialysis (PD) can lead to peritoneal fibrosis. The maximum expression of peritoneal fibrosis induced by PD fluids and other peritoneal processes is the encapsulating peritoneal sclerosis (EPS) for which no specific treatment exists. Tamoxifen, a synthetic estrogen, has successfully been used to treat retroperitoneal fibrosis and EPS associated with PD. Hence, we used in vitro and animal model approaches to evaluate the efficacy of Tamoxifen to inhibit the MMT as a trigger of peritoneal fibrosis. In vitro studies were carried out using omentum-derived mesothelial cells (MCs) and effluent-derived MCs. Tamoxifen blocked the MMT induced by transforming growth factor (TGF)-β1, as it preserved the expression of E-cadherin and reduced the expression of mesenchymal-associated molecules such as snail, fibronectin, collagen-I, α-smooth muscle actin, and matrix metalloproteinse-2. Tamoxifen-treatment preserved the fibrinolytic capacity of MCs treated with TGF-β1 and decreased their migration capacity. Tamoxifen did not reverse the MMT of non-epitheliod MCs from effluents, but it reduced the expression of some mesenchymal molecules. In mice PD model, we demonstrated that MMT progressed in parallel with peritoneal membrane thickness. In addition, we observed that Tamoxifen significantly reduced peritoneal thickness, angiogenesis, invasion of the compact zone by mesenchymal MCs and improved peritoneal function. Tamoxifen also reduced the effluent levels of vascular endothelial growth factor and leptin. These results demonstrate that Tamoxifen is a therapeutic option to treat peritoneal fibrosis, and that its protective effect is mediated via modulation of the MMT process.