GW870086の発見：ユニークな薬理学的プロファイルを備えた強力な抗炎症ステロイド

背景と目的：グルココルチコイドは、さまざまな炎症性疾患の非常に効果的な治療法です。糖質コルチコイド作用を支える多様な分子メカニズムの理解における進歩は、副作用負債の減少を伴う抗炎症分子が発見できることを示唆しています。ここでは、ステロイド核の17α位置の修飾がユニークな薬理学的プロファイルで分子を生成できるかどうかを調査し、そのような分子が抗炎症活性を保持するかどうかを判断することにしました。 実験的アプローチ：GW870086の薬理学的特性は、広範な遺伝子発現プロファイリングを含むさまざまな細胞およびin vivoモデルシステムを使用して、プロピオン酸フルチカゾン（FP）と比較されました。 主な結果：GW870086は、FPと同様の方法で肺上皮細胞から炎症性サイトカイン放出を抑制しましたが、MMTV駆動のレポーター遺伝子トランス活性化に対するデキサメタゾンの効果に拮抗しました。GW870086は、他の既知の標的遺伝子（SGKなど）の発現に最小限の影響を与えながら、いくつかのグルココルチコイド調節遺伝子（PTGS2など）の発現に強い影響を及ぼしました。GW870086は、上皮細胞培養の緊密な接合部を強化する能力を保持しましたが、FPとは異なり、エラスターゼ媒介損傷から培養を保護することはできませんでした。刺激性誘発性接触皮膚炎および卵形誘発性アレルギー炎症のマウスモデルでは、GW870086はFPに同等の抗炎症効果を示しました。 結論と意味：GW870086は、通常、古典的なグルココルチコイドの影響を受ける遺伝子のサブセットのみを調節するユニークな能力を備えた強力な抗炎症化合物です。既存の治療法とは異なる安全性プロファイルを備えた新しい局所ステロイドになる可能性があります。

BACKGROUND AND PURPOSE: Glucocorticoids are highly effective therapies for a range of inflammatory diseases. Advances in the understanding of the diverse molecular mechanisms underpinning glucocorticoid action suggest that anti-inflammatory molecules with reduced side effect liabilities can be discovered. Here we set out to explore whether modification of the 17α position of the steroid nucleus could generate molecules with a unique pharmacological profile and to determine whether such molecules would retain anti-inflammatory activity. EXPERIMENTAL APPROACH: The pharmacological properties of GW870086 were compared with fluticasone propionate (FP) using a range of cellular and in vivo model systems, including extensive gene expression profiling. KEY RESULTS: GW870086 repressed inflammatory cytokine release from lung epithelial cells in a similar manner to FP but antagonized the effect of dexamethasone on MMTV-driven reporter gene transactivation. GW870086 had a strong effect on the expression of some glucocorticoid-regulated genes (such as PTGS2), while having minimal impact on the expression of other known target genes (such as SGK). GW870086 retained the ability to strengthen tight junctions in epithelial cell culture but, unlike FP, was unable to protect the culture from elastase-mediated damage. In murine models of irritant-induced contact dermatitis and ovalbumin-induced allergic inflammation, GW870086 showed comparable anti-inflammatory efficacy to FP. CONCLUSION AND IMPLICATIONS: GW870086 is a potent anti-inflammatory compound with a unique ability to regulate only a subset of those genes that are normally affected by classical glucocorticoids. It has the potential to become a new topical steroid with a different safety profile to existing therapies.