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有機アニオン輸送体-1（OAT1）は、抗HIV治療薬、抗腫瘍薬、抗生物質、抗肥大化、抗炎症を含む、多様な臨床的に重要な薬物の身体性質を媒介します。したがって、OAT1の調節を理解することは、深い臨床的意義があります。以前に、OAT1は細胞表面から構成的に内在化し、リサイクルし、プロテインキナーゼC（PKC）の活性化がトランスポーターのユビキチン化を促進することによりOAT1活性を阻害することを確立し、それが細胞表面から細胞表面から胞子内互換に加速された内在化につながることを確立します。。現在の研究では、PKCアイソフォームPKCαがOAT1ユビキチン化の原因であることを示しました。OAT1ユビキチン化の役割に直接対処するために、2つのOAT1変異体を生成し、それぞれがアルギニン（R）に同時に変異した複数のリジン（k）を持っています。1つの変異体K163/297/303/315/321Rは、PKC誘導輸送活性の阻害、PKC誘発性ユビキチン化、および輸送体の内在化のPKC誘発加速度の感受性を失いました。この変異体の各リジンをさらに分析し、Lys297、Lys303、およびLys315をユビキチンの共役部位であると特定しました。興味深いことに、3つのリジンのいずれかを変異させると、他の2つのリジンへのユビキチンの結合が妨げられ、Lys297、Lys303、およびLys315がユビキチン化機械と相互作用する最適な構造を形成する可能性があることを示唆しています。これは、Lys297、Lys303、およびLys315がPKC調節OAT1ユビキチン化、人身売買、輸送活動において相乗的な役割を果たす最初のデモンストレーションです。
有機アニオン輸送体-1（OAT1）は、抗HIV治療薬、抗腫瘍薬、抗生物質、抗肥大化、抗炎症を含む、多様な臨床的に重要な薬物の身体性質を媒介します。したがって、OAT1の調節を理解することは、深い臨床的意義があります。以前に、OAT1は細胞表面から構成的に内在化し、リサイクルし、プロテインキナーゼC（PKC）の活性化がトランスポーターのユビキチン化を促進することによりOAT1活性を阻害することを確立し、それが細胞表面から細胞表面から胞子内互換に加速された内在化につながることを確立します。。現在の研究では、PKCアイソフォームPKCαがOAT1ユビキチン化の原因であることを示しました。OAT1ユビキチン化の役割に直接対処するために、2つのOAT1変異体を生成し、それぞれがアルギニン（R）に同時に変異した複数のリジン（k）を持っています。1つの変異体K163/297/303/315/321Rは、PKC誘導輸送活性の阻害、PKC誘発性ユビキチン化、および輸送体の内在化のPKC誘発加速度の感受性を失いました。この変異体の各リジンをさらに分析し、Lys297、Lys303、およびLys315をユビキチンの共役部位であると特定しました。興味深いことに、3つのリジンのいずれかを変異させると、他の2つのリジンへのユビキチンの結合が妨げられ、Lys297、Lys303、およびLys315がユビキチン化機械と相互作用する最適な構造を形成する可能性があることを示唆しています。これは、Lys297、Lys303、およびLys315がPKC調節OAT1ユビキチン化、人身売買、輸送活動において相乗的な役割を果たす最初のデモンストレーションです。
Organic anion transporter-1 (OAT1) mediates the body disposition of a diverse array of clinically important drugs, including anti-HIV therapeutics, antitumor drugs, antibiotics, antihypertensives, and anti-inflammatories. Therefore, understanding the regulation of OAT1 has profound clinical significance. We previously established that OAT1 constitutively internalizes from and recycles back to cell surface and that activation of protein kinase C (PKC) inhibits OAT1 activity by promoting ubiquitination of the transporter, which then leads to an accelerated internalization of the transporter from cell surface to intracellular compartments. In the current study, we showed that PKC isoform PKCα was responsible for OAT1 ubiquitination. To directly address the role of OAT1 ubiquitination, we then generated two OAT1 mutants, each having multiple lysines (K) simultaneously mutated to arginine (R). One mutant K163/297/303/315/321R lost sensitivities to PKC-induced inhibition of transport activity, to PKC-induced ubiquitination, and to PKC-induced acceleration of transporter internalization. Further dissecting each lysine in this mutant, we identified Lys297, Lys303, and Lys315 as being the ubiquitin conjugation sites. Of interest, mutating any one of the three lysines prevented the ubiquitin conjugation to the other two lysines, suggesting that Lys297, Lys303, and Lys315 may form an optimal structure to interact with ubiquitination machineries. This is the first demonstration that Lys297, Lys303, and Lys315 play a synergistic role in PKC-regulated OAT1 ubiquitination, trafficking, and transport activity.
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