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有機アニオン輸送体3（OAT3、SLC22A8）は、近位尿細管の基底外側膜で発現する輸送体であり、多くの治療薬を含む有機陰イオンの腎排泄に重要な役割を果たします。この研究の目標は、アジア人の3.5％の対立遺伝子頻度で、セフォタキシム、セファロスポリン抗生物質に焦点を当てた薬物処分に存在するOAT3-ILE305PHEバリアント（RS11568482）のin vivo効果を評価することでした。HEK293-FLP-IN細胞では、OAT3-ILE305PHEバリアントは、参照OAT3と比較して、最大セフォタキシム輸送活性が低い[159±3 nmol*（-1） /min（平均±SD）]を有していました。[305±28 nmol*（mgタンパク質）（-1） /min、（平均±SD）、p <0.01]。健康なボランティアでは、ILE305PHEバリアントのヘテロ接合体であり、セフォタキシム腎クリアランスが有意に低いボランティアを見つけました（CLR;平均±SD：84.8±32.1 mL/min、n = 5）。（158±44.1 ml/min、n = 10; p = 0.006）。さらに、バリアント対立遺伝子のヘテロ接合体[33.3±31.8 mL/min（平均±SD）]のヘテロ接合体のセフォタキシム腎クリアランス（CLSEC）の正味分泌成分は、OAT3参照対立遺伝子[97.0±42.2 ml//min（平均±SD）、p = 0.01]。要約すると、我々の研究は、OAT3の低周波減少機能の多型が、セフォタキシムCLRおよびCL（SEC）の減少と関連することを示唆しています。
有機アニオン輸送体3（OAT3、SLC22A8）は、近位尿細管の基底外側膜で発現する輸送体であり、多くの治療薬を含む有機陰イオンの腎排泄に重要な役割を果たします。この研究の目標は、アジア人の3.5％の対立遺伝子頻度で、セフォタキシム、セファロスポリン抗生物質に焦点を当てた薬物処分に存在するOAT3-ILE305PHEバリアント（RS11568482）のin vivo効果を評価することでした。HEK293-FLP-IN細胞では、OAT3-ILE305PHEバリアントは、参照OAT3と比較して、最大セフォタキシム輸送活性が低い[159±3 nmol*（-1） /min（平均±SD）]を有していました。[305±28 nmol*（mgタンパク質）（-1） /min、（平均±SD）、p <0.01]。健康なボランティアでは、ILE305PHEバリアントのヘテロ接合体であり、セフォタキシム腎クリアランスが有意に低いボランティアを見つけました（CLR;平均±SD：84.8±32.1 mL/min、n = 5）。（158±44.1 ml/min、n = 10; p = 0.006）。さらに、バリアント対立遺伝子のヘテロ接合体[33.3±31.8 mL/min（平均±SD）]のヘテロ接合体のセフォタキシム腎クリアランス（CLSEC）の正味分泌成分は、OAT3参照対立遺伝子[97.0±42.2 ml//min（平均±SD）、p = 0.01]。要約すると、我々の研究は、OAT3の低周波減少機能の多型が、セフォタキシムCLRおよびCL（SEC）の減少と関連することを示唆しています。
Organic anion transporter 3 (OAT3, SLC22A8), a transporter expressed on the basolateral membrane of the proximal tubule, plays a critical role in the renal excretion of organic anions including many therapeutic drugs. The goal of this study was to evaluate the in vivo effects of the OAT3-Ile305Phe variant (rs11568482), present at 3.5% allele frequency in Asians, on drug disposition with a focus on cefotaxime, a cephalosporin antibiotic. In HEK293-Flp-In cells, the OAT3-Ile305Phe variant had a lower maximum cefotaxime transport activity, Vmax , [159 ± 3 nmol*(mg protein)(-1) /min (mean ± SD)] compared with the reference OAT3 [305 ± 28 nmol*(mg protein)(-1) /min, (mean ± SD), p < 0.01], whereas the Michaelis-Menten constant values (Km ) did not differ. In healthy volunteers, we found volunteers that were heterozygous for the Ile305Phe variant and had a significantly lower cefotaxime renal clearance (CLR ; mean ± SD: 84.8 ± 32.1 mL/min, n = 5) compared with volunteers that were homozygous for the reference allele (158 ± 44.1 mL/min, n = 10; p = 0.006). Furthermore, the net secretory component of cefotaxime renal clearance (CLsec ) was reduced in volunteers heterozygous for the variant allele [33.3 ± 31.8 mL/min (mean ± SD)] compared with volunteers homozygous for the OAT3 reference allele [97.0 ± 42.2 mL/min (mean ± SD), p = 0.01]. In summary, our study suggests that a low-frequency reduced-function polymorphism of OAT3 associates with reduced cefotaxime CLR and CL(sec) .
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