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1.ヒト肝細胞の移植によって構築されたヒト肝臓を有するヒトキメラマウス（H-PXBマウス）は、ヒト薬物代謝を予測するための実験モデルとして評価されました。H-PXBマウスにおけるZaleplonの代謝を、ラット肝細胞の移植によって構築されたラットキメラマウス（R-PXBマウス）の代謝と比較されました。2. Zaleplonは、ラットおよびヒトの肝臓調製において、アルデヒドオキシダーゼにより5-オキソザレプロンとシトクロムP450（CYP3A4）によってデスチルZaleplonに代謝されます。3.肝臓S9 H-PXBマウスの割合は、Zaleplonを5-オキソザレプロンとデスチルゼアレプロンに同様の量で代謝しました。ただし、R-PXBおよびコントロールの肝臓S9画分（ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子トランスジェニック重症免疫不全免疫不全症状）マウスは、主にデスチルゼアレプロンにザレプロンを代謝しました。5-オキソザレプロンは、マイナーな代謝物として検出されました。4. Zaleplonに対するH-PXBマウス肝臓サイトゾルのオキシダーゼ活性は、R-PXBまたはコントロールマウスのそれよりも約10倍高かった。対照的に、デセチルゼアレプロン形成の活性は、これらのマウスからの肝臓ミクロソーム、およびラットおよびヒト肝臓ミクロソームで類似していた。5. in vivoでは、H-PXBマウスの血漿中の5-オキソザレプロンのレベルは、in vitroデータと一致して、R-PXBまたはコントロールマウスの血漿よりも約7倍高かった。したがって、H-PXBマウスのアルデヒドオキシダーゼは、in vivoおよびin vitroの両方で、ヒトアルデヒドオキシダーゼとして機能します。6.対照的に、R-PXBおよびコントロールマウスのデスチル - ザレプロンの血漿レベルは、H-PXBマウスの血漿レベルよりも高かった。7.これらの結果は、ヒト化された肝臓を持つH-PXBマウスが、ヒトにおけるアルデヒドオキシダーゼおよびCYP3A4を介した薬物代謝を予測するための有用な実験モデルである可能性があることを示唆しています。
1.ヒト肝細胞の移植によって構築されたヒト肝臓を有するヒトキメラマウス（H-PXBマウス）は、ヒト薬物代謝を予測するための実験モデルとして評価されました。H-PXBマウスにおけるZaleplonの代謝を、ラット肝細胞の移植によって構築されたラットキメラマウス（R-PXBマウス）の代謝と比較されました。2. Zaleplonは、ラットおよびヒトの肝臓調製において、アルデヒドオキシダーゼにより5-オキソザレプロンとシトクロムP450（CYP3A4）によってデスチルZaleplonに代謝されます。3.肝臓S9 H-PXBマウスの割合は、Zaleplonを5-オキソザレプロンとデスチルゼアレプロンに同様の量で代謝しました。ただし、R-PXBおよびコントロールの肝臓S9画分（ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子トランスジェニック重症免疫不全免疫不全症状）マウスは、主にデスチルゼアレプロンにザレプロンを代謝しました。5-オキソザレプロンは、マイナーな代謝物として検出されました。4. Zaleplonに対するH-PXBマウス肝臓サイトゾルのオキシダーゼ活性は、R-PXBまたはコントロールマウスのそれよりも約10倍高かった。対照的に、デセチルゼアレプロン形成の活性は、これらのマウスからの肝臓ミクロソーム、およびラットおよびヒト肝臓ミクロソームで類似していた。5. in vivoでは、H-PXBマウスの血漿中の5-オキソザレプロンのレベルは、in vitroデータと一致して、R-PXBまたはコントロールマウスの血漿よりも約7倍高かった。したがって、H-PXBマウスのアルデヒドオキシダーゼは、in vivoおよびin vitroの両方で、ヒトアルデヒドオキシダーゼとして機能します。6.対照的に、R-PXBおよびコントロールマウスのデスチル - ザレプロンの血漿レベルは、H-PXBマウスの血漿レベルよりも高かった。7.これらの結果は、ヒト化された肝臓を持つH-PXBマウスが、ヒトにおけるアルデヒドオキシダーゼおよびCYP3A4を介した薬物代謝を予測するための有用な実験モデルである可能性があることを示唆しています。
1. Human chimeric mice (h-PXB mice) having humanized liver, constructed by transplantation of human hepatocytes, were evaluated as an experimental model for predicting human drug metabolism. Metabolism of zaleplon in h-PXB mice was compared with that in rat chimeric mice (r-PXB mice) constructed by transplantation of rat hepatocytes. 2. Zaleplon is metabolized to 5-oxo-zaleplon by aldehyde oxidase and to desethyl-zaleplon by cytochrome P450 (CYP3A4) in rat and human liver preparations. 3. Liver S9 fraction of h-PXB mice metabolized zaleplon to 5-oxo-zaleplon and desethyl-zaleplon in similar amounts. However, liver S9 fractions of r-PXB and control (urokinase-type plasminogen activator-transgenic severe combined immunodeficient) mice predominantly metabolized zaleplon to desethyl-zaleplon. 5-Oxo-zaleplon was detected as a minor metabolite. 4. Oxidase activity of h-PXB mouse liver cytosol toward zaleplon was about 10-fold higher than that of r-PXB or control mice. In contrast, activities for desethyl-zaleplon formation were similar in liver microsomes from these mice, as well as rat and human liver microsomes. 5. In vivo, the level of 5-oxo-zaleplon in plasma of h-PXB mice was about 7-fold higher than that in r-PXB or control mice, in agreement with the in vitro data. Thus, aldehyde oxidase in h-PXB mice functions as human aldehyde oxidase, both in vivo and in vitro. 6. In contrast, the plasma level of desethyl-zaleplon in r-PXB and control mice was higher than that in h-PXB mice. 7. These results suggest h-PXB mice with humanized liver could be a useful experimental model to predict aldehyde oxidase- and CYP3A4-mediated drug metabolism in humans.
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