グループB Streptococcusは、脳内皮細胞の浸潤を促進するために宿主プラスミノーゲンシステムをハイジャックします

グループB Streptococcus（GBS）は、新生児の髄膜炎の主な原因です。以前に、プラスミノーゲンは、GBS細胞表面に動員され、宿主由来の活性化因子によってプラスミンに変換されることが、細菌の毒性の増強につながることを示しました。ここでは、GBS表面に結合しているプラスミン（OGEN）が血液脳関門の浸透と中枢神経系の浸潤に寄与するかどうかを調査しました。その目的のために、プラスミノーゲンと組織型プラスミノーゲン活性化因子を使用して有無にかかわらずプレインキュベートしたGBS株NEM316は、ヒト脳微小血管内皮細胞（HBMEC）単層に付着、侵入し、侵入し、伝達する能力を分析し、新生児を使用して中枢神経系に浸透させる能力を分析しました。マウスモデル。感染の初期の時点で、プラスミン（OGEN）処理されたGBSは、HBMECへの順守と浸潤の有意な増加を示しました。その後、プラスミン様活性を示すプラスミン（OGEN）処理GBSでHBMECの損傷が観察されました。HBMECをヒト血漿全体でインキュベートし、未処理のGBに感染させた場合、同じ結果が得られました。観察された効果がGBS表面上のプラスミノーゲンの動員と活性化によるものであることを確認するために、細菌を最初にプラスミノーゲン結合の阻害剤であるエプシロン - アミノカプロ酸（εACA）と、その後プラスミン（OGEN）とともにインキュベートしました。GBS表面タンパク質分解活性の減少と相関するHBMECS損傷の有意な減少が観察されました。さらに、プラスミン（OGEN）処理GBSは、未処理の細菌よりも新生児マウスの脳により効率的に感染し、GBS表面に結合したプラスミン（OGEN）が血液脳関門の横断を促進する可能性があることを示しています。未治療のマウスと比較して、εACA治療中の母親から生まれた子孫でより高い生存率が観察され、これらの新生児では脳感染症は検出されませんでした。私たちの発見は、GBS表面による宿主プラスミン（OGEN）の捕獲が血液脳関門の交差を促進し、髄膜炎の確立に貢献することを示唆しています。

Group B Streptococcus (GBS) is the leading cause of meningitis in neonates. We have previously shown that plasminogen, once recruited to the GBS cell surface and converted into plasmin by host-derived activators, leads to an enhancement of bacterial virulence. Here, we investigated whether plasmin(ogen) bound at the GBS surface contributes to blood-brain barrier penetration and invasion of the central nervous system. For that purpose, GBS strain NEM316 preincubated with or without plasminogen plus tissue type plasminogen activator was analyzed for the capacity to adhere to, invade and transmigrate the human brain microvascular endothelial cell (hBMEC) monolayer, and to penetrate the central nervous system using a neonatal mouse model. At earlier times of infection, plasmin(ogen)-treated GBS exhibited a significant increase in adherence to and invasion of hBMECs. Later, injury of hBMECs were observed with plasmin(ogen)-treated GBS that displayed a plasmin-like activity. The same results were obtained when hBMECs were incubated with whole human plasma and infected with untreated GBS. To confirm that the observed effects were due to the recruitment and activation of plasminogen on GBS surface, the bacteria were first incubated with epsilon-aminocaproic acid (εACA), an inhibitor of plasminogen binding, and thereafter with plasmin(ogen). A significant decrease in the hBMECs injury that was correlated with a decrease of the GBS surface proteolytic activity was observed. Furthermore, plasmin(ogen)-treated GBS infected more efficiently the brain of neonatal mice than the untreated bacteria, indicating that plasmin(ogen) bound to GBS surface may facilitate the traversal of the blood-brain barrier. A higher survival rate was observed in offspring born from εACA-treated mothers, compared to untreated mice, and no brain infection was detected in these neonates. Our findings suggest that capture of the host plasmin(ogen) by the GBS surface promotes the crossing of the blood-brain barrier and contributes to the establishment of meningitis.