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精巣セルトリ細胞（SC）は、生殖細胞（GC）の分化を支配し、物理的なサポートを提供するセミニン油の主要な体性成分です。SCは、精子形成を調節することが知られている卵胞刺激ホルモン（FSH）とテストステロン（T）の標的です。人間および人間の雄の霊長類のFSHおよびTレベルは、幼少期（出生後4〜6か月）と同様に、幼児期（出生後4〜6か月）の間は高いままです。その後、少年相はこれらのホルモンの低レベルでマークされています。長期にわたるホルモン曝露にもかかわらず、思春期とは異なり、幼児期には精子形成は識別されません。乳児期の状況は、長期にわたるホルモン補給が精子形成を開始できない特定の特発性男性不妊症に似ています。SC内に存在する可能性のある特発性不妊症の非ホルモンの原因を決定するための探求において、思春期と乳児期の間に示差的に発現するSC特異的遺伝子との関連を調査しました。定量的に正常な精子形成には、いくつかの遺伝子の産物が必要になる場合がありますが、その役割を1つずつ調査する必要があります。差動ディスプレイとリアルタイムPCR分析により、幼児SCと比較して、思春期のサルSCによる、既知の腫瘍抑制因子Dickkopfホモログ3（DKK3）のより高い発現が明らかになりました。精子形成におけるDKK3の役割を評価するために、DKK3を標的とするshRNAコンストラクトを使用して、DKK3ノックダウンマウス（DKDM）を生成しました。成人DKDMの精巣では、DKK3 mRNAとタンパク質の発現は有意に（p <0.05）低く、WNT-4/β-カテニン活性の上昇と関連していました。β-カテニン活性の上昇は、SCの成熟を制限することが知られています。成人DKDMの精巣における乳児SCマーカー、ミュラー阻害物質（MIS）の豊富な発現により、DKDMのSC成熟の欠如が確認されました。GCの分化と肥沃度は、DKDMでひどく損なわれました。これは、Wnt-4/β-カテニン調節を介した精巣およびDKK3を媒介する精子形成の調節におけるDKK3の役割の最初の報告です。
精巣セルトリ細胞（SC）は、生殖細胞（GC）の分化を支配し、物理的なサポートを提供するセミニン油の主要な体性成分です。SCは、精子形成を調節することが知られている卵胞刺激ホルモン（FSH）とテストステロン（T）の標的です。人間および人間の雄の霊長類のFSHおよびTレベルは、幼少期（出生後4〜6か月）と同様に、幼児期（出生後4〜6か月）の間は高いままです。その後、少年相はこれらのホルモンの低レベルでマークされています。長期にわたるホルモン曝露にもかかわらず、思春期とは異なり、幼児期には精子形成は識別されません。乳児期の状況は、長期にわたるホルモン補給が精子形成を開始できない特定の特発性男性不妊症に似ています。SC内に存在する可能性のある特発性不妊症の非ホルモンの原因を決定するための探求において、思春期と乳児期の間に示差的に発現するSC特異的遺伝子との関連を調査しました。定量的に正常な精子形成には、いくつかの遺伝子の産物が必要になる場合がありますが、その役割を1つずつ調査する必要があります。差動ディスプレイとリアルタイムPCR分析により、幼児SCと比較して、思春期のサルSCによる、既知の腫瘍抑制因子Dickkopfホモログ3（DKK3）のより高い発現が明らかになりました。精子形成におけるDKK3の役割を評価するために、DKK3を標的とするshRNAコンストラクトを使用して、DKK3ノックダウンマウス（DKDM）を生成しました。成人DKDMの精巣では、DKK3 mRNAとタンパク質の発現は有意に（p <0.05）低く、WNT-4/β-カテニン活性の上昇と関連していました。β-カテニン活性の上昇は、SCの成熟を制限することが知られています。成人DKDMの精巣における乳児SCマーカー、ミュラー阻害物質（MIS）の豊富な発現により、DKDMのSC成熟の欠如が確認されました。GCの分化と肥沃度は、DKDMでひどく損なわれました。これは、Wnt-4/β-カテニン調節を介した精巣およびDKK3を媒介する精子形成の調節におけるDKK3の役割の最初の報告です。
Testicular Sertoli cells (Sc) are main somatic component of seminiferous tubules that govern the differentiation of germ cells (Gc) and provide them physical support. Sc are the target of follicle stimulating hormone (FSH) and testosterone (T) which are known to regulate spermatogenesis. FSH and T levels in human and sub-human male primates remain high during infancy (4-6 months post birth), similar to those during puberty. Subsequently, juvenile phase is marked with low levels of these hormones. In spite of prolonged hormonal exposure, spermatogenesis is not discerned during infancy unlike that during puberty. Situation during infancy is similar to certain idiopathic male infertility, where prolonged hormone supplementation fails to initiate spermatogenesis. In our quest to determine non hormonal causes of idiopathic infertility which may reside within the Sc, we investigated the association between spermatogenesis and Sc specific gene(s) expressed differentially during puberty and infancy. Although products of several genes may be necessary for quantitatively normal spermatogenesis, one needs to investigate their roles one by one. Differential display and real time PCR analysis revealed higher expression of a known tumor suppressor, Dickkopf homolog 3 (DKK3), by pubertal monkey Sc as compared to infant Sc. To evaluate role of DKK3 in spermatogenesis, we generated DKK3 knock down mice (DKDM) using shRNA construct targeted to DKK3. In testis of adult DKDM, expression of DKK3 mRNA and protein were significantly (p<0.05) low and was associated with elevated WNT-4/β-CATENIN activity. Elevated β-CATENIN activity is known to restrict Sc maturation. Abundant expression of infant Sc marker, Mullerian inhibiting substance (MIS), in the testes of adult DKDM confirmed lack of Sc maturation in DKDM. Gc differentiation and fertility was severely compromised in DKDM. This is the first report of role of DKK3 in the testis and DKK3 mediated regulation of spermatogenesis via WNT-4/β-CATENIN modulation.
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