エチル化剤によるマウス精巣のDNA付加物形成：生殖細胞変異誘発との比較

マウスのさまざまな臓器におけるDNA付加物形成は、i.p。エチル化剤N-エチル-N-ニトロソーレア（ENU）、メタンスルホン酸エチル（EMS）、および硫酸ジエチル（DES）への注射。グアニンのO6位置またはグアニンのN-7位置のいずれかで反応する3つの化学物質の効力は、マウスの特定のロカスアッセイに変異を誘導する効力に関連していた。比較的高いレベルのOアルキル化（O6-エチルグアニン）を産生するENUは、主にマウスの精子体で変異原性ですが、DNAで比較的高レベルのN-アルキル化（7-エチルグアニン）を生成するEMSとDESは非常に大きくなります。雄の生殖細胞の軽度段階でより多くの変異原性。精巣DNAにおけるヌクレオチドあたりのO6-エチルグアニンとして決定されるENUへの曝露と用量との関係は、非線形です。しかし、ENUによる精子体における用量と突然変異誘導の関係は線形であるように見えます。これは、O6-エチルグアニンが主要な変異原性病変である場合に予想されます。精子形成の後期段階におけるEMSおよびDESの比較的高い変異原性効力は、おそらく受精後に突然変異を生成するアプリン部位の蓄積によるものです。培養された哺乳類細胞における精子形成症および変異誘導におけるENUによる変異誘導の比較は、変異を生成するために遺伝子のコード領域で約10 O6-エチルグアニン残基が必要であることを示しています。

DNA adduct formation in various organs of mice was determined after i.p. injection with the ethylating agents N-ethyl-N-nitrosourea (ENU), ethyl methanesulfonate (EMS), and diethyl sulfate (DES). The potency of the 3 chemicals to react either at the O6 position of guanine or at the N-7 position of guanine was related to their potency to induce mutations in the specific-locus assay of the mouse. ENU, which produces relatively high levels of O-alkylations (O6-ethylguanine), is primarily mutagenic in spermatogonia of the mouse, whereas EMS and DES, which produce relatively high levels of N-alkylations (7-ethylguanine) in DNA, are much more mutagenic in post-meiotic stages of male germ cells. The relationship between exposure to ENU and the dose, determined as O6-ethylguanine per nucleotide in testicular DNA, is non-linear. However, the relationship between dose and mutation induction in spermatogonia by ENU appears to be linear, which is expected if O6-ethylguanine is the major mutagenic lesion. The relatively high mutagenic potency of EMS and DES in the late stages of spermatogenesis is probably due to the accumulation of apurinic sites which generate mutations after fertilization. A comparison of mutation induction by ENU in spermatogonia and mutation induction in cultured mammalian cells indicates that about 10 O6-ethylguanine residues were necessary in the coding region of a gene to generate a mutation.