アルツハイマー病におけるシナプス障害の根底にある興奮性神経伝達の規制緩和

アルツハイマー病（AD）は、高齢者で最も一般的な認知症です。ADの記憶喪失は、アミロイド-βペプチド（AβOS）の可溶性オリゴマー、AD脳に蓄積し、特定のシナプスを標的とする毒素の可溶性オリゴマーにますます起因しています。グルタミン酸受容体は、AβOSによるシナプスターゲティングに集中的に関与しているようです。ニューロンに結合したら、AβOSは活性を調節し、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）と2-アミノ-3-（3-ヒドロキシ-5-メチル - イソキサゾール-4-イル）プロパン酸の両方の表面発現を減少させます（AMPA）グルタミン酸受容体の種類、シナプス可塑性に関与するシグナル伝達経路の障害。細胞外環境では、AβOSは興奮性アミノ酸、グルタミン酸、D-セリンの蓄積を促進します。これは、グルタミン酸受容体の過剰活性化につながり、ニューロンへの害を及ぼす異常なカルシウムシグナルを引き起こします。ここでは、AβOSを調節したグルタミン酸神経伝達にリンクする重要な調査結果をレビューし、これをADのシナプス障害の主要なメカニズムとして暗示しています。また、興奮性神経伝達に対するAβOSの影響に対抗する戦略についても議論します。特に、阻害性GABA（a）受容体の活性化を介して神経極性分極を誘導することを示す証拠をレビューします。

Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia in the elderly. Memory loss in AD is increasingly attributed to soluble oligomers of the amyloid-β peptide (AβOs), toxins that accumulate in AD brains and target particular synapses. Glutamate receptors appear to be centrally involved in synaptic targeting by AβOs. Once bound to neurons, AβOs dysregulate the activity and reduce the surface expression of both N-methyl-D-aspartate (NMDA) and 2-amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-yl)propanoic acid (AMPA) types of glutamate receptors, impairing signaling pathways involved in synaptic plasticity. In the extracellular milieu, AβOs promote accumulation of the excitatory amino acids, glutamate and D-serine. This leads to overactivation of glutamate receptors, triggering abnormal calcium signals with noxious impacts on neurons. Here, we review key findings linking AβOs to deregulated glutamate neurotransmission and implicating this as a primary mechanism of synapse failure in AD. We also discuss strategies to counteract the impact of AβOs on excitatory neurotransmission. In particular, we review evidence showing that inducing neuronal hyperpolarization via activation of inhibitory GABA(A) receptors prevents AβO-induced excitotoxicity, suggesting that this could comprise a possible therapeutic approach in AD.