チミジル酸シンターゼの発現は、腫瘍細胞のペメトレックス標的と耐性の発達を決定します

がん患者の治療オプションは毎年増加していますが、薬物耐性の問題は非常に存在しています。個人の遺伝的特性がしばしば治療に対する反応を決定するのと同じ組織学の腫瘍に等しく作用する薬物を見つけることは非常に困難です。さらに、最初に抗腫瘍療法に反応する腫瘍は、薬物に対する耐性を適応させて発達させることができますが、他の腫瘍はそうではありません。さらに、これは通常、細胞が露出していない薬剤に対する耐性の発達、交差耐性または多剤耐性と呼ばれる現象を意味します。この状況を考えると、最も適切な治療法は、腫瘍細胞で構成された複数の経路で並行して作用できることが示唆されています。PemetRexedは、de novoピリミジンとプリン合成に関与する葉酸依存性酵素に対する活性を発揮するマルチターゲットアンチフォレートです。現在、悪性胸膜中皮腫および非四頭系の非小細胞肺癌に対するシスプラチンと組み合わせて使用​​されています。リアルタイムRT-PCR遺伝子発現アッセイと回復生存率アッセイにより、腫瘍の固有の遺伝的特性に応じて、プリンのde novo生合成に関与する標的葉酸依存性酵素が異なることを実証しました。しかし、これらの違いは、薬物に対する最初の反応やアポトーシス経路の活性化のいずれでもありませんでした。さらに、これらの遺伝的指紋は、2つの腫瘍の2つのグループを区別できます。それは、アンチフォール酸に対する耐性を発症し、能力がないものです。これらの結果は、ターゲット遺伝子発現を耐性マーカーとして使用するのに役立つ場合があります。これは、耐性の発生を防ぐために併用療法を受ける可能性が高い患者を特定するための貴重なツールです。

Although treatment options for cancer patients are increasing every year, the drug resistance problem remains very present. It is very difficult to find a drug that acts equally on tumours of the same histology as the individual's genetic characteristics often determine the response to treatment. Furthermore, tumours that initially respond to anti-tumour therapy are able to adapt and develop resistance to the drug, while others do not. In addition, this usually implies resistance development to agents to which the cells have not been exposed, a phenomenon called cross-resistance or multidrug resistance. Given this situation, it has been suggested that the most appropriate treatment would be able to act in parallel on multiple pathways constitutively altered in tumour cells. Pemetrexed is a multitargeted antifolate that exerts its activity against folate-dependent enzymes involved in de novo pyrimidine and purine synthesis. It is currently in use in combination with cisplatin against malignant pleural mesothelioma and non-squamous non-small cell lung cancer with favourable results. By real-time RT-PCR gene expression assays and restoration viability assays we demonstrated that Pemetrexed targets folate-dependent enzymes involved in de novo biosynthesis of purines differently depending on the intrinsic genetic characteristics of the tumour. These differences did not, however, interfere either with the initial response to the drug or with the activation of apoptotic pathways. In addition, these genetic fingerprints can differentiate two groups of tumours: those capable of developing resistance to antifolate, and not capable. These results may be useful to employ targets gene expression as resistance markers, a valuable tool for identifying patients likely to receive combination therapy to prevent the development of resistance.