アポリポタンパク質EおよびAV肝プロテオグリカンによるリポタンパク質クリアランスを媒介する

ヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）シンデカン-1（SDC1）は、肝臓のトリグリセリドが豊富なリポタンパク質（TRL）クリアランスの主要な受容体として作用します。SDC1への結合を媒介し、それらの臨床的関連性を決定するTRLの関連するアポリポタンパク質を特定しようとしました。APOEを主要な決定要因として支持する証拠は、肝硫酸ヘパラン硫酸（NDST1F/FalbCre⁺マウス）に欠陥のあるマウスからのTRLの濃縮から生じ、APOE欠損TRLのヒト肝腫細胞でのHSPGへの結合が減少し、APOE非効率のクリアランスが減少しました[³h] in vivoでtrls。2番目のリガンドの証拠は、wt ndst1f/falbcre⁻と変異体ndst1f/falbcre⁺マウスへの注入後のapoe欠損TRLのより速いクリアランスによって示唆されました。どちらかの単一変異体で。ApoAVは、NDST1F/FalbCre⁺マウスに蓄積するTRLのApoAVの6倍の濃縮に基づいて候補として出現し、ApoAVの枯渇または抗アポヴMAbの添加後のProteoglycansへのTRLの結合を減少させ、ヘパラン硫酸塩依存性結合の減少したアポヴァン硫酸塩依存性結合の減少 - 肝細胞に対する欠損粒子。重要なことに、肝臓のヘパラン硫酸塩を介したクリアランスの破壊により、アテローム性動脈硬化が増加しました。肝臓HSPGSによるTRLのクリアランスはアテローム保護であり、ApoeおよびApoavへの多価結合によって媒介されると結論付けています。

The heparan sulfate proteoglycan (HSPG) syndecan-1 (SDC1) acts as a major receptor for triglyceride-rich lipoprotein (TRL) clearance in the liver. We sought to identify the relevant apolipoproteins on TRLs that mediate binding to SDC1 and determine their clinical relevance. Evidence supporting ApoE as a major determinant arose from its enrichment in TRLs from mice defective in hepatic heparan sulfate (Ndst1f/fAlbCre⁺ mice), decreased binding of ApoE-deficient TRLs to HSPGs on human hepatoma cells, and decreased clearance of ApoE-deficient [³H]TRLs in vivo. Evidence for a second ligand was suggested by the faster clearance of ApoE-deficient TRLs after injection into WT Ndst1f/fAlbCre⁻ versus mutant Ndst1f/fAlbCre⁺ mice and elevated fasting and postprandial plasma triglycerides in compound Apoe⁻/⁻Ndst1f/fAlbCre⁺ mice compared with either single mutant. ApoAV emerged as a candidate based on 6-fold enrichment of ApoAV in TRLs accumulating in Ndst1f/fAlbCre⁺ mice, decreased binding of TRLs to proteoglycans after depletion of ApoAV or addition of anti-ApoAV mAb, and decreased heparan sulfate-dependent binding of ApoAV-deficient particles to hepatocytes. Importantly, disruption of hepatic heparan sulfate-mediated clearance increased atherosclerosis. We conclude that clearance of TRLs by hepatic HSPGs is atheroprotective and mediated by multivalent binding to ApoE and ApoAV.