前臨床QT安全性評価：産業コンソーシアムからの異種の比較と人間の翻訳

はじめに：相対的な心臓の安全性を実証するには、生体内モデルが必要ですが、モデルの感度は体系的に調査されていません。QT/QTC延長として評価された再分極遅延の異種と人間の翻訳は、複数の種およびサイトで一般的な方法論を採用して比較されていません。したがって、前臨床種内および人間への再分極結果の正確な翻訳は、問題のままです。 方法：6つの製薬会社が、複数の種（犬; n = 34、Cynomolgus; n = 37、minipig; n = 12、marmoset; n = 14、モルモット; n n = 14、n = 37、cynomolgus; n = 37、cynomolgus; n = 37、n = 37、n = 37、n = 37; n == 5、およびn = 57）。すべての動物は、投与後20〜24時間で得られたテレメーターECG（≥500Hz）を含む、モキシフロキサシン（3-100 mg/kg、P.O。）のさまざまな用量を投与しました。個々の確率的QT-RR関係は、各被験者について導き出されました。個人（QTCA）および一般的な補正式（Bazett、Fridericia、およびVan de Water）の速度補正効率は、QTC-RR関係の平均二乗勾配として客観的に評価されました。正規化されたモキシフロキサシンQTCA応答（VehΔ％/μM）は、モキシフロキサシンTMAXを中心に1時間由来しました。 結果：すべてのQT-RR範囲が確率的不確実性を示しました。斜面は、犬と人間が最も低いQTレート依存性を示した種によってはっきりと変化しました。確率的不確実性を取り入れて、正規化されたQTCA-Moxifloxacin応答は、人間を含むすべての種で同様に保存されていました。 議論：現在の結果は、すべての前臨床でのin vivoの再分極アッセイが、正確にモデル化および評価されると、すべての一般的な前臨床種にわたるモキシフロキサシン誘発QT延長の保存と一致する結果を生成するという最初の明確な証拠を提供します。さらに、これらの結果は、人間を含むすべての種で直接転送可能です。コンソーシアムの結果は、標準化されたQTCデータ提示、QTC参照サイクル長、および速度補正係数の実装が、ほとんどの前臨床種の前臨床および臨床結果の一致を著しく改善できることを示しています。

INTRODUCTION: In vivo models have been required to demonstrate relative cardiac safety, but model sensitivity has not been systematically investigated. Cross-species and human translation of repolarization delay, assessed as QT/QTc prolongation, has not been compared employing common methodologies across multiple species and sites. Therefore, the accurate translation of repolarization results within and between preclinical species, and to man, remains problematic. METHODS: Six pharmaceutical companies entered into an informal consortium designed to collect high-resolution telemetered data in multiple species (dog; n=34, cynomolgus; n=37, minipig; n=12, marmoset; n=14, guinea pig; n=5, and man; n=57). All animals received vehicle and varying doses of moxifloxacin (3-100 mg/kg, p.o.) with telemetered ECGs (≥500 Hz) obtained for 20-24h post-dose. Individual probabilistic QT-RR relationships were derived for each subject. The rate-correction efficacies of the individual (QTca) and generic correction formulae (Bazett, Fridericia, and Van de Water) were objectively assessed as the mean squared slopes of the QTc-RR relationships. Normalized moxifloxacin QTca responses (Veh Δ%/μM) were derived for 1h centered on the moxifloxacin Tmax. RESULTS: All QT-RR ranges demonstrated probabilistic uncertainty; slopes varied distinctly by species where dog and human exhibited the lowest QT rate-dependence, which was much steeper in the cynomolgus and guinea pig. Incorporating probabilistic uncertainty, the normalized QTca-moxifloxacin responses were similarly conserved across all species, including man. DISCUSSION: The current results provide the first unambiguous evidence that all preclinical in vivo repolarization assays, when accurately modeled and evaluated, yield results that are consistent with the conservation of moxifloxacin-induced QT prolongation across all common preclinical species. Furthermore, these outcomes are directly transferable across all species including man. The consortium results indicate that the implementation of standardized QTc data presentation, QTc reference cycle lengths, and rate-correction coefficients can markedly improve the concordance of preclinical and clinical outcomes in most preclinical species.