特発性肺線維症患者のMUC5Bプロモーター多型と生存率との関連

重要性：臨床的および生理学的パラメーターに基づいた特発性肺線維症（IPF）の死亡率の現在の予測モデルは、どの患者が進行するかを予測する際にわずかな価値を持っています。予後モデルの改善の可能性に加えて、IPF死亡率に関連する遺伝的および分子的特徴を特定することは、疾患の根本的なメカニズムに関する洞察を提供し、臨床試験を通知する可能性があります。 目的：以前に肺線維症の発症に関連していると報告されているMUC5Bプロモーター多型（RS35705950）がIPFの生存と関連しているかどうかを判断する。 設計、設定、および参加者：IPF患者の2つの独立したコホートにおける生存の遡及的研究：Inspireコホート、インターフェロン-γ1B試験に登録されている患者で構成される（n = 438; 2003年12月15日 - 2009年5月2日; 81ヨーロッパの7か国、米国、カナダ）、およびシカゴ大学のインタースティアル肺疾患クリニックから採用されたIPF参加者で構成されるシカゴコホートのセンター（n = 148; 2007-2010）。Inspireコホートは、MUC5B遺伝子型と生存との関連をモデル化するために使用され、マトリックスメタロプロテイナーゼ7（MMP-7）血液濃度およびその他の人口統計学的および臨床共変量の効果を占めました。シカゴコホートは、調査結果の複製に使用されました。 主な結果と測定：主要なエンドポイントは、全死因死亡でした。 結果：GG、GT、およびTT遺伝子型グループの患者の数は、Inspireコホートと41（28％）、98で、それぞれ148（34％）、259（59％）、および31（7％）でした。（66％）、およびシカゴコホートでそれぞれ9（6％）。追跡期間の中央値は、Inspireで1。6年、シカゴで2。1年でした。フォローアップ中、Inspire患者の間で73人の死亡（36 gg、35 gt、および2 TT）があり、シカゴ患者のうち64人の死亡（26 gg、36 gt、および2 TT）がありました。IPFリスク対立遺伝子（T）の1コピーを搭載している患者（0.25 [95％CI、0.17-0.32）をGG、0.17 [95％CI] [95％CIで運んでいる患者では、未調整の2年の死亡発生率は低かった、GTの場合は0.11-0.23]、TTの0.03 [95％CI、0.00-0.09]およびシカゴコホート（0.50 [95％CI、0.31-0.63]、GG、0.22 [95％CI、0.13-0.31]GTの場合、および0.11 [95％CI、0.00-0.28]の場合）。Inspireコホートでは、TTおよびGT遺伝子型（IPFのリスク）は、GG（ハザード比、0.23 [95％CI、0.10-0.52]および0.48 [95％CI、0.31-0.72]）と比較して生存率の改善と関連していました。; p <.001）。この発見は、シカゴコホート（ハザード比、0.15 [95％CI、0.05-0.49]および0.39 [95％CI、0.21-0.70]）で複製されました; p <.002）。観察されたMUC5Bと生存との関連は、年齢、性別、強制能力、一酸化炭素の拡散能力、MMP-7、および治療状態とは無関係でした。生存モデルにMUC5B遺伝子型を添加すると、Inspireコホート（C = 0.71 [95％CI、0.64-0.75]対C = 0.68 [95％CI、0.61-0.73]の両方のモデルの予測精度が大幅に向上しました。p <.001）およびシカゴコホート（C = 0.73 [95％CI、0.62-0.78]対C = 0.69 [95％CI、0.59-0.75]; P = .01）。 結論と関連性：IPFの患者の間で、MUC5Bの一般的なリスク多型は生存率の改善と有意に関連していた。リスクの推定値を改善し、これらの発見の臨床的影響を決定するには、さらなる研究が必要です。

IMPORTANCE: Current prediction models of mortality in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), which are based on clinical and physiological parameters, have modest value in predicting which patients will progress. In addition to the potential for improving prognostic models, identifying genetic and molecular features that are associated with IPF mortality may provide insight into the underlying mechanisms of disease and inform clinical trials. OBJECTIVE: To determine whether the MUC5B promoter polymorphism (rs35705950), previously reported to be associated with the development of pulmonary fibrosis, is associated with survival in IPF. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Retrospective study of survival in 2 independent cohorts of patients with IPF: the INSPIRE cohort, consisting of patients enrolled in the interferon-γ1b trial (n = 438; December 15, 2003-May 2, 2009; 81 centers in 7 European countries, the United States, and Canada), and the Chicago cohort, consisting of IPF participants recruited from the Interstitial Lung Disease Clinic at the University of Chicago (n = 148; 2007-2010). The INSPIRE cohort was used to model the association of the MUC5B genotype with survival, accounting for the effect of matrix metalloproteinase 7 (MMP-7) blood concentration and other demographic and clinical covariates. The Chicago cohort was used for replication of findings. MAIN OUTCOMES AND MEASURES: The primary end point was all-cause mortality. RESULTS: The numbers of patients in the GG, GT, and TT genotype groups were 148 (34%), 259 (59%), and 31 (7%), respectively, in the INSPIRE cohort and 41 (28%), 98 (66%), and 9 (6%), respectively, in the Chicago cohort. The median follow-up period was 1.6 years for INSPIRE and 2.1 years for Chicago. During follow-up, there were 73 deaths (36 GG, 35 GT, and 2 TT) among INSPIRE patients and 64 deaths (26 GG, 36 GT, and 2 TT) among Chicago patients. The unadjusted 2-year cumulative incidence of death was lower among patients carrying 1 or more copies of the IPF risk allele (T) in both the INSPIRE cohort (0.25 [95% CI, 0.17-0.32] for GG, 0.17 [95% CI, 0.11-0.23] for GT, and 0.03 [95% CI, 0.00-0.09] for TT) and the Chicago cohort (0.50 [95% CI, 0.31-0.63] for GG, 0.22 [95% CI, 0.13-0.31] for GT, and 0.11 [95% CI, 0.00-0.28] for TT). In the INSPIRE cohort, the TT and GT genotypes (risk for IPF) were associated with improved survival compared with GG (hazard ratios, 0.23 [95% CI, 0.10-0.52] and 0.48 [95% CI, 0.31-0.72], respectively; P < .001). This finding was replicated in the Chicago cohort (hazard ratios, 0.15 [95% CI, 0.05-0.49] and 0.39 [95% CI, 0.21-0.70], respectively; P < .002). The observed association of MUC5B with survival was independent of age, sex, forced vital capacity, diffusing capacity of carbon monoxide, MMP-7, and treatment status. The addition of the MUC5B genotype to the survival models significantly improved the predictive accuracy of the model in both the INSPIRE cohort (C = 0.71 [95% CI, 0.64-0.75] vs C = 0.68 [95% CI, 0.61-0.73]; P < .001) and the Chicago cohort (C = 0.73 [95% CI, 0.62-0.78] vs C = 0.69 [95% CI, 0.59-0.75]; P = .01). CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Among patients with IPF, a common risk polymorphism in MUC5B was significantly associated with improved survival. Further research is necessary to refine the risk estimates and to determine the clinical implications of these findings.