新規マルチキナーゼ阻害剤レゴラフェニブとの手足皮膚反応のリスク：メタ分析

背景：レゴラフェニブは、転移性結腸直腸癌（MCRC）および局所的に進行した胃腸間質腫瘍（GIST）での使用を承認した新規受容体チロシンキナーゼ阻害剤です。この薬物は、VEGF-R1/-R2/-R3、TIE-2、FGFR-1、PDGFR-α/β、KIT、RET、RAF、P38 MAPKを含む複数の受容体を標的とします。有害事象には、アステニア、高血圧、下痢、および手足皮膚反応（HFSR）が含まれ、後者は最も臨床的に有意な厄介なイベントの1つを表しています。レゴラフェニブによるHFSRの発生率とリスクは体系的に調査されていません。 方法：レゴラフェニブで治療されたがん患者のHFSRを発症する発生率とリスクを確認するために、メタ分析を実施しました。電子データベース（PubMed、Scopus、Web of Science）とASCO Webサイトは、1998年1月から2013年1月から出版物を検索しました。適格な研究は、レゴラフェニブ（160 mg/日）を採用するフェーズII/III臨床試験に限定されていました。発生率、相対リスク（RR）、および95％CIは、含まれた研究の不均一性に基づいたランダムまたは固定効果モデルを使用して計算されました。 結果：MCRC、GIST、腎細胞癌（RCC）および肝細胞癌（HCC）のレゴラフェニブで治療された合計1,078人の患者が含まれていました。オールグレードおよび高グレードのHFSRの全体的な発生率は、それぞれ60.5％（95％CI：48.3-71.6％）および20.4％（95％CI：15.4-26.6％）でした。コントロールと比較したレゴラフェニブを使用したオールグレードおよび高グレードのHFSRのRRは、全グレード（RR = 5.4、95％CI：3.76-7.76、P <0.001）および高グレード（RR = 41.99、95）について増加しました。％CI：5.88-299.93、p <0.001）HFSR。HFSRの発生率は腫瘍タイプによって大幅に変化し（P = 0.007）、RCCの場合は71.4％（95％CI：57.4-82.3％）、60.2％（95％CI：52.3-67.6％）、50.0％（95％CI：HCCの場合は34.2-65.8％）、MCRCで46.6％（95％CI：42.3-51.0％）。 結論：レゴラフェニブを使用したHFSRの発生の発生率とリスクは高く、腫瘍タイプによって大幅に異なる場合があります。これに関する知識は、患者のカウンセリングと臨床試験の開発にとって重要であり、臨床結果を順守し、最大化することを保証します。

BACKGROUND: Regorafenib is a novel receptor tyrosine kinase inhibitor approved for use in metastatic colorectal cancer (mCRC) and locally advanced gastrointestinal stromal tumors (GISTs). The drug targets multiple receptors, including VEGF-R1/-R2/-R3, TIE-2, FGFR-1, PDGFR-α/β, KIT, RET, RAF, p38 MAPK. Adverse events include asthenia, hypertension, diarrhea, and hand-foot skin reaction (HFSR), with the latter representing one of the most clinically significant untoward events. The incidence and risk of HFSR with regorafenib have not been systematically investigated. METHODS: We conducted a meta-analysis to ascertain the incidence and risk of developing HFSR in cancer patients treated with regorafenib. Electronic databases (PubMed, Scopus, Web of Science) and the ASCO website were searched for publications from January 1998-January 2013. Eligible studies were limited to Phase II/III clinical trials employing regorafenib (160 mg/day). The incidence, relative risk (RR), and 95 % CIs were calculated using random- or fixed-effects models based on the heterogeneity of included studies. RESULTS: A total of 1,078 patients treated with regorafenib for mCRC, GIST, renal cell carcinoma (RCC) and hepatocellular carcinoma (HCC) were included. The overall incidence of all-grade and high-grade HFSR were 60.5 % (95 % CI: 48.3-71.6 %) and 20.4 % (95 % CI: 15.4-26.6 %), respectively. The RRs of all-grade and high-grade HFSR with regorafenib in comparison to controls were increased for all-grade (RR = 5.4, 95 % CI: 3.76-7.76, p < 0.001) and high-grade (RR = 41.99, 95 % CI: 5.88-299.93, p < 0.001) HFSR. The incidence of HFSR varied significantly with tumor type (p = 0.007), and was 71.4 % (95 % CI: 57.4-82.3 %) for RCC, 60.2 % (95 % CI: 52.3-67.6 %) for GIST, 50.0 % (95 % CI: 34.2-65.8 %) for HCC, and 46.6 % (95 % CI: 42.3-51.0 %) for mCRC. CONCLUSION: The incidence and risk of development of HFSR with regorafenib is high, and may vary significantly with tumor type. Knowledge of this is important for patient counseling and clinical trial development, to ensure adherence and maximize clinical outcomes.