心室心筋におけるHCNチャネルの発現の増加は、マウスの失敗した心臓の不整脈の向上に寄与します

背景：慢性心不全患者の突然の不整脈死を防ぐための薬理学的介入の有効性は限られたままです。現在、証拠は、肥大した心臓での過分極活性化カチオン（HCN）チャネルの心室発現の増加が、その動脈瘤性に寄与することを示唆しています。それでも、致死性不整脈を防ぐための心不全とHCNチャネル遮断の能力に関連する強化性不整脈における誘導HCNチャネル発現の役割は未定のままです。 方法と結果：特定のHCNチャネルブロッカーであるイバブラジンの効果を調べました。トランスジェニックマウス（DNNRSF-TG）の生存率と不整脈（DNNRSF-TG）は、ニューロン制限サイレンサー因子の心臓特異的支配陰性の形態を発現します。突然の死に至る拡張された心筋症。イバブラジン（1日あたり7 mg/kg）は、心拍数または心臓の構造や機能に有意な影響を及ぼさず、DNNRSF-TGマウスの心室頻脈性不整脈を有意に減少させ、生存率を改善しました。イバブラジンは、DNNRSF-TG心室筋細胞に見られる自動性の増加を防ぐ可能性が最も高い。さらに、マウス（HCN2-TG）におけるHCN2の心臓特異的過剰発現により、慢性βアドレナリン作動性刺激によって誘発される不整脈の心臓が非常に影響を受けやすくなりました。実際、HCN2-TGマウスから分離された心室筋細胞は、イバブラジンによって阻害されたβアドレナリン作動性刺激によって誘発される異常な自動性の影響を非常に受けやすいものでした。 結論：イバブラジンによるHCNチャネル遮断は、マウスの拡張された心筋症に関連する致死性不整脈を減少させます。逆に、HCN2チャネルの心臓特異的過剰発現は、βアドレナリン作動性刺激の不整脈性を高めます。我々の発見は、心臓の失敗に見られる不整脈の増加に対するHCNチャネルの寄与を示しており、HCNチャネル遮断は、心不全患者の突然死を防ぐための潜在的に有用なアプローチであることを示唆しています。

BACKGROUND: The efficacy of pharmacological interventions to prevent sudden arrhythmic death in patients with chronic heart failure remains limited. Evidence now suggests increased ventricular expression of hyperpolarization-activated cation (HCN) channels in hypertrophied and failing hearts contributes to their arrythmicity. Still, the role of induced HCN channel expression in the enhanced arrhythmicity associated with heart failure and the capacity of HCN channel blockade to prevent lethal arrhythmias remains undetermined. METHODS AND RESULTS: We examined the effects of ivabradine, a specific HCN channel blocker, on survival and arrhythmicity in transgenic mice (dnNRSF-Tg) expressing a cardiac-specific dominant-negative form of neuron-restrictive silencer factor, a useful mouse model of dilated cardiomyopathy leading to sudden death. Ivabradine (7 mg/kg per day orally) significantly reduced ventricular tachyarrhythmias and improved survival among dnNRSF-Tg mice while having no significant effect on heart rate or cardiac structure or function. Ivabradine most likely prevented the increase in automaticity otherwise seen in dnNRSF-Tg ventricular myocytes. Moreover, cardiac-specific overexpression of HCN2 in mice (HCN2-Tg) made hearts highly susceptible to arrhythmias induced by chronic β-adrenergic stimulation. Indeed, ventricular myocytes isolated from HCN2-Tg mice were highly susceptible to β-adrenergic stimulation-induced abnormal automaticity, which was inhibited by ivabradine. CONCLUSIONS: HCN channel blockade by ivabradine reduces lethal arrhythmias associated with dilated cardiomyopathy in mice. Conversely, cardiac-specific overexpression of HCN2 channels increases arrhythmogenicity of β-adrenergic stimulation. Our findings demonstrate the contribution of HCN channels to the increased arrhythmicity seen in failing hearts and suggest HCN channel blockade is a potentially useful approach to preventing sudden death in patients with heart failure.